利伐沙班預防乳腺癌患者導管相關性血栓的臨床研究△

桑蝶，范善民，趙曉慧，鄭利軍，張金濤，李詩語，張曉燕，王銀鳳

北京市朝陽區三環腫瘤醫院腫瘤內科，北京 100122

最新癌癥統計數據顯示，乳腺癌發病率居全世界第一位，嚴重危害女性身心健康[1]。化療為乳腺癌的重要治療策略，多周期化療的患者將深靜脈置管作為輸液通路十分必要。然而，導管相關性血栓（catheter related thrombosis，CRT）為深靜脈置管的常見并發癥之一[2]，發生率為1.5%～66.0%[3]，具有一定風險且影響患者生活質量。因此，如何預防或減少CRT是臨床醫師討論的熱點。利伐沙班為新型口服抗凝藥物，通過直接抑制凝血因子Ⅹa而達到抗凝效果，在中國，利伐沙班預防惡性腫瘤靜脈血栓有指南推薦和文獻支持[4]，而缺少真實世界研究數據。本研究旨在分析利伐沙班預防CRT的作用及安全性，為血栓防治提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年9月至2021年9月北京市朝陽區三環腫瘤醫院收治的乳腺癌患者的病歷資料。納入標準：①經病理組織學檢查確診為乳腺癌；②置管類型包括經外周靜脈穿刺的中心靜脈導管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）、鎖骨下靜脈置管、輸液港；③年齡≥20歲且＜75歲；④接受利伐沙班預防抗凝治療；⑤美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分0～2分，生存期＞3個月。排除標準：①非乳腺癌；②既往有靜脈血栓病史；③合并其他類型惡性腫瘤；④血小板減少，有出血傾向；⑤拔管后6個月內失訪。根據納入、排除標準，共納入88例乳腺癌患者，均為女性；年齡26～70歲，中位年齡51歲；化療4～8個周期，中位化療6個周期，蒽環類+紫杉類方案67例（76.1%），其他方案（主要包括鉑類、吉西他濱、艾立布林、靶向藥物）21例（23.9%）；Luminal型56例（63.6%），人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達型15例（17.0%），三陰性乳腺癌17例（19.3%）；病理分期：Ⅰ期11例（12.5%），Ⅱ期31例（35.2%），Ⅲ期 28例（31.8%），Ⅳ期 18例（20.5%）；PICC置管78例（88.6%），鎖骨下靜脈置管6例（6.8%），輸液港4例（4.5%）；置管前D-二聚體升高37例（42.0%），血紅蛋白降低32例（36.4%），血清脂蛋白降低45例（51.1%）。

1.2 CRT診斷及治療方法

對所有患者進行血栓風險評估，惡性腫瘤、置管、化療均為血栓形成的危險因素，因此88例患者均在置管后6 h開始口服利伐沙班預防抗凝治療1個月，每天1次，每次10 mg。血管彩色超聲診斷靜脈血栓具有較高特異度和靈敏度，且因無創、安全、費用低等優勢被作為確診CRT的首選。本研究在每個化療周期前對患者進行四肢血管超聲及凝血功能、肝腎功能、血常規檢查。血栓治療：口服利伐沙班抗凝治療至少3個月，每12小時1次，每次15 mg，每21天復查血管超聲評估血栓情況。CRT患者拔除導管后復查胸部增強CT判斷有無肺栓塞，拔管后6個月再次復查上肢血管超聲。

1.3 隨訪

采用查閱住院病歷、門診病歷或電話聯系的方式對患者進行隨訪，隨訪截止時間為2022年3月15日，中位隨訪時間8個月（6～18個月），記錄患者血管超聲、血常規及凝血功能檢查結果。

1.4 統計學分析

采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CRT發生情況

所有患者深靜脈置管后接受利伐沙班預防抗凝治療1個月，通過復查血管超聲確認CRT發生率為20.5%（18/88），其中8例患者出現置管一側肢體腫脹、疼痛癥狀，10例患者無臨床癥狀，僅在定期復查中發現血栓。18例CRT患者導管功能完好，直至化療結束拔除導管，給予胸部增強CT檢查均無肺栓塞表現。深靜脈置管后30天內形成血栓的患者占50.0%（9/18），30～60天形成血栓的患者占38.9%（7/18），61～90天形成血栓的患者占5.6%（1/18），91～150天形成血栓的患者占5.6%（1/18）。血栓厚度0.2～0.4 cm占66.7%（12/18），0.5～0.9 cm占22.2%（4/18），1.0～1.1 cm占11.1%（2/18）。診斷為CRT的患者接受利伐沙班抗凝治療3個月以上，同時保留置管化療，30天內血栓消退患者占61.1%（11/18），30～60天血栓消退患者占33.3%（6/18），有1例輸液港患者抗凝治療8個月仍有陳舊性血栓。

2.2 不同置管類型CRT發生情況

共18例患者發生CRT，其中PICC置管CRT發生率為17.9%（14/78），血栓位于貴要靜脈、鎖骨下靜脈、腋靜脈、頸內靜脈；鎖骨下靜脈置管CRT發生率為50.0%（3/6），血栓位于鎖骨下靜脈、頸內靜脈；輸液港CRT發生率為25.0%（1/4），血栓位于頸內靜脈。（表 1）

表1 不同置管類型乳腺癌患者CRT形成時間及部位[n（%）]

2.3 不同臨床特征乳腺癌患者CRT發生情況的比較

不同年齡、置管類型、病理分期、化療方案及置管前D-二聚體、血清脂蛋白、血紅蛋白水平患者CRT發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。88例患者抗凝藥物治療過程中未出現藥物相關性出血、肝功能不全、血小板及白細胞降低等不良反應。

表2 不同臨床特征乳腺癌患者CRT發生情況的比較

3 討論

深靜脈置管作為腫瘤患者化療或營養支持治療的重要通路，不同置管類型因穿刺部位不同各有優劣，在臨床中均得到了廣泛應用。然而，因腫瘤疾病本身、抗腫瘤治療藥物、生活方式以及導管置入等原因，CRT成為置管最常見的并發癥之一，具有治療時間長、起病隱匿、發生率較高等特點[5-6]，影響患者生活質量，部分患者甚至延遲或中斷抗腫瘤治療，給臨床帶來很多困擾。

目前新型抗凝藥物利伐沙班預防腫瘤患者靜脈血栓僅有文獻支持和指南推薦，并無適應證，其抗凝療效及安全性與低分子肝素一致[7]，一直以來腫瘤患者在預防靜脈血栓方面存在很多爭議，研究結論不盡相同。2020年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）等權威指南關于靜脈血栓的防治提出，對于中高危血栓風險、活動性腫瘤住院患者，在無出血禁忌證的情況下，建議給予預防性藥物抗凝治療[8-9]。但是，在臨床實踐中，無論是三級綜合醫院或是腫瘤專科醫院對靜脈血栓栓塞癥（venous thrombo embolism，VTE）的預防意識仍比較薄弱，中山大學腫瘤醫院徐瑞華教授團隊2021年對中國主要城市三級醫療機構的研究結果顯示，709例VTE高?；颊咧?，666例（93.9%）未接受任何VTE預防[10]，中國腫瘤住院患者的VTE防控存在嚴重不足，VTE預防措施未得到貫徹實施，亟需加強醫護人員及患者的VTE防控意識，規范VTE風險評估及處理流程，采取規范化、標準化的防治策略，提高臨床VTE防控實施能力。

本研究針對具有血栓危險因素的患者給予預防血栓治療措施，觀察利伐沙班在預防CRT中的療效及抗凝治療的安全性。結果顯示，88例患者CRT發生率為20.5%（18/88），血栓厚度0.2～1.1 cm，主要位于管周。其中PICC置管CRT發生率為17.9%（14/78），血栓位于貴要靜脈、鎖骨下靜脈、腋靜脈、頸內靜脈；鎖骨下靜脈置管CRT發生率為50.0%（3/6），血栓位于鎖骨下靜脈、頸內靜脈；輸液港CRT發生率為25.0%（1/4），血栓位于頸內靜脈。深靜脈置管后2個月內形成CRT的患者占88.9%（16/18），1例患者在置管后第5個月形成CRT。CRT患者給予口服利伐沙班抗凝治療，每12小時1次，每次15 mg，至少3個月，同時保留置管，安全性較好，輸液順暢，不影響同期化療。每個化療周期復查血管超聲，2個月內血栓消退的患者占94.4%（17/18）。本研究中44.4%（8/18）的CRT患者出現置管上肢疼痛及腫脹癥狀，55.6%的患者無臨床表現，僅在定期復查中發現。Fallouh等[11]針對新生兒、腫瘤患者、血液疾病患者進行研究，發現PICC CRT發生率為2%～75%，70%以上的患者于置管后1～2個月形成血栓，有癥狀的PICC CRT發生率為1%～75%。本研究結果與既往文獻結果大致相符。既往文獻報道，CRT可能與患者年齡、腫瘤部位、疾病分期、凝血功能、化療、放療、手術等因素存在一定相關性[12-14]。本研究結果顯示，不同年齡、置管類型、病理分期、化療方案及置管前D-二聚體、血清脂蛋白、血紅蛋白水平患者CRT發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），分析其原因可能與本研究CRT患者數量以及總樣本量不足有關，后續會擴大研究范圍關注和探索這一結果。

腫瘤患者CRT的發生率隨定期復查頻率、置管方式、靜脈導管型號、CRT診斷方式的不同而存在差異，不同研究中結果有所不同，CRT發生率為1.5%～66.0%，其危險因素一直存在爭論。有系統綜述指出，納入的25篇研究CRT危險因素的文獻得出的結論無一相同，CRT獨立危險因素難以獲得共識[15-16]。本研究中，患者接受利伐沙班預防抗凝治療1個月，CRT發生率為20.5%，與既往研究比較，結論相似[17-18]，也高于少部分研究的結果[14-15]。分析可能的原因為：①本研究中每21天復查血管超聲，即使無癥狀，也定期復查，檢查次數較多，診斷率高。②本研究中患者均接受中位6個周期的化療，而化療可能增加腫瘤患者血栓的發生風險。③本研究隨訪時間長，隨訪至拔管后6個月。

安全性方面，88例患者接受利伐沙班抗凝治療無藥物相關性出血、肝功能不全、骨髓抑制等不良反應，所有患者無中途停藥，依從性好，復查胸部CT無肺栓塞。

綜上所述，乳腺癌患者接受利伐沙班預防治療1個月可能一定程度減少CRT，是否可以延長抗凝治療時間提高療效有待進一步研究。利伐沙班抗凝治療的同時不影響同期化療，安全性較好。