高強(qiáng)度聚焦超聲聯(lián)合氨甲蝶呤肌內(nèi)注射對(duì)瘢痕妊娠患者卵巢儲(chǔ)備功能、血流指數(shù)、INH-A、VEGF的影響

鄒 穎

江西省瑞金市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西瑞金 342500

瘢痕妊娠指孕婦再次妊娠時(shí)，孕囊著床在子宮瘢痕上，隨著孕囊發(fā)育，易出現(xiàn)子宮破裂出血等情況，從而影響孕婦生命安全[1]。隨著現(xiàn)代剖宮產(chǎn)技術(shù)的日益成熟，越來越多的孕婦選擇剖宮產(chǎn)分娩，但是剖宮產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致子宮產(chǎn)生瘢痕，孕婦在再次妊娠時(shí)有可能發(fā)生瘢痕妊娠。氨甲蝶呤作為二氫葉酸還原酶抑制劑，可以抑制DNA的合成，從而抑制孕囊的發(fā)育[2]。隨著瘢痕妊娠孕婦病情的發(fā)展，單獨(dú)使用氨甲蝶呤無(wú)法解決復(fù)雜多樣的病情，因此需要聯(lián)合其他治療方法提高治療效果[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，瘢痕妊娠患者的抑制素-A(INH-A)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)水平存在異常[4]。本研究分析高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)聯(lián)合氨甲蝶呤肌內(nèi)注射治療瘢痕妊娠患者的療效，以及對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能、血流指數(shù)等的影響，并考察通過監(jiān)測(cè)患者INH-A和VEGF表達(dá)水平診斷瘢痕妊娠的可能性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年12月于本院接受清宮術(shù)治療的120例瘢痕妊娠患者作為研究對(duì)象，按照治療方式將其分為對(duì)照組和觀察組，各60例。對(duì)照組給予肌內(nèi)注射氨甲蝶呤治療，觀察組給予HIFU聯(lián)合肌內(nèi)注射氨甲蝶呤治療，兩組患者年齡、孕周、剖宮產(chǎn)間隔時(shí)間、孕次及人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)水平等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究實(shí)施前獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)B超檢查已確診為瘢痕妊娠，分型為Ⅰ型或Ⅱ型；(2)B超影像可觀察到孕囊著床于子宮前壁下段肌層，孕囊直徑小于40 mm；(3)孕囊無(wú)異常；(4)血清β-HCG水平過高；(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血液系統(tǒng)功能障礙者；(2)孕囊有宮腔外發(fā)育傾向者；(3)精神異常者；(4)合并腫瘤等其他惡性疾病患者；(5)對(duì)本研究所用藥物過敏者。

1.3方法 對(duì)照組給予氨甲蝶呤(國(guó)藥準(zhǔn)字H20080251，依比威藥品有限公司，規(guī)格：每瓶50 mg)肌內(nèi)注射。將氨甲蝶呤溶于2 mL注射用水后肌內(nèi)注射，劑量每天1 mg/kg，1周后復(fù)查，若孕囊直徑和血清β-HCG水平達(dá)到清宮術(shù)標(biāo)準(zhǔn)則進(jìn)行清宮術(shù)，若未達(dá)到清宮術(shù)標(biāo)準(zhǔn)則繼續(xù)給予氨甲蝶呤肌內(nèi)注射，1周后復(fù)查直至達(dá)到清宮術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。觀察組患者給予HIFU引導(dǎo)下的局部注射，患者呈仰臥位進(jìn)行腹部B超檢查，使用陰道彩超在膀胱截石位對(duì)病變位置進(jìn)行掃查。經(jīng)局部麻醉后對(duì)穿刺區(qū)域進(jìn)行常規(guī)消毒，將套有無(wú)菌套的陰道探頭經(jīng)陰道置入，并于穿刺點(diǎn)將21G的PTC針沿著探頭的引線刺進(jìn)孕囊內(nèi)，將孕囊內(nèi)液體抽出后再注入氨甲蝶呤 50 mg，注射時(shí)一邊注射一邊向外拉穿刺針，1周后若β-HCG未達(dá)到預(yù)期效果(β-HCG下降大于15%，并且B超提示無(wú)胎心、胎芽搏動(dòng)，患者生命體征平穩(wěn))則再次重復(fù)上述方法注射藥物。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效指標(biāo) 觀察并記錄兩組患者進(jìn)行清宮術(shù)的術(shù)中出血量，治療后月經(jīng)恢復(fù)正常時(shí)間及血清β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間。

1.4.2卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo) 分別于治療前和治療3、6個(gè)月后(患者經(jīng)期第3天)采集肘靜脈血5 mL，2 500 r/min離心10 min，取其上清液通過放射免疫分析(RIA)測(cè)定其中促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)和雌二醇(E2)水平。取上清液通過酶聯(lián)雙抗體夾心法測(cè)定抗繆勒氏管激素(AMH)水平。檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品有限公司。分別于治療前及治療3、6個(gè)月后(患者經(jīng)期第3天)進(jìn)行陰道B超檢查，統(tǒng)計(jì)2～9 mm的竇狀卵泡個(gè)數(shù)，并記錄竇狀卵泡計(jì)數(shù)(AFC)。

1.4.3血流指數(shù) 分別于治療前及治療3 d及1周后通過多普勒HIFU儀實(shí)時(shí)檢測(cè)患者瘢痕處血流最大流速(Vmax)、動(dòng)脈血流舒張期谷值(D)及收縮期峰值(S)，并通過下列公式計(jì)算得到搏動(dòng)指數(shù)(PI)：PI=2(S-D)/(S+D)。

1.4.4INH-A和VEGF 分別于治療前、治療1周前后肘靜脈取血5 mL，2 500 r/min離心10 min，取其上清液通過化學(xué)發(fā)光法測(cè)定其中INH-A水平。INH-A試劑盒購(gòu)自新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司。取其血清通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定其中VEGF水平。VEGF試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組的術(shù)中出血量、月經(jīng)恢復(fù)正常時(shí)間及血清β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間均明顯低于或短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2兩組卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)比較 治療前兩組血清FSH、LH、E2、AMH水平及AFC個(gè)數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療3個(gè)月后兩組血清FSH、E2水平均明顯降低，LH水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療6個(gè)月后兩組血清FSH水平均有所回升，但是仍低于治療前血清FSH水平，血清LH、E2水平接近治療前水平。治療后3、6個(gè)月兩組血清FSH、LH水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療6個(gè)月后兩組血清E2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療3、6個(gè)月后對(duì)照組血清AMH水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組血清AMH水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3個(gè)月后觀察組AFC均明顯降低，治療6個(gè)月后兩組AFC高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3、6個(gè)月后兩組AFC比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)比較

2.3兩組血流指數(shù)比較 治療前兩組Vmax和PI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3 d及1周后兩組Vmax和PI均明顯降低(P<0.05)，且觀察組的Vmax和PI均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血流指數(shù)比較

2.4兩組血清INH-A和VEGF水平比較 治療前兩組血清INH-A、VEGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療1周后兩組血清INH-A和VEGF水平均明顯降低(P<0.05)，觀察組血清INH-A和VEGF水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清INH-A、VEGF水平比較

3 討 論

瘢痕妊娠是孕囊著床于子宮瘢痕處的一種異位妊娠，隨著孕囊發(fā)育，瘢痕撕裂，從而引發(fā)子宮破裂出血，危及孕婦生命安全[5]。因此，臨床常采用終止妊娠治療瘢痕妊娠患者，但是如何降低對(duì)子宮的損傷且不影響患者再次妊娠成為目前研究難點(diǎn)。傳統(tǒng)的藥物治療常采用氨甲蝶呤治療異位妊娠[6]，但是僅采用藥物介入治療無(wú)法解決日益復(fù)雜的病情，因此近年來聯(lián)用各類微創(chuàng)手術(shù)成為治療瘢痕妊娠的熱點(diǎn)[7]。其中，HIFU檢查因操作簡(jiǎn)單、藥物使用劑量小、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)也逐漸為被臨床認(rèn)可[8-9]。由臨床療效結(jié)果可以看出，使用HIFU引導(dǎo)對(duì)孕囊進(jìn)行穿刺后局部注射氨甲蝶呤，可明顯降低術(shù)中出血量，減小手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。此外，可明顯縮短月經(jīng)恢復(fù)正常時(shí)間及血清β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間，減少對(duì)子宮的損傷。

FSH、LH可促進(jìn)機(jī)體分泌雌激素，在卵泡發(fā)育過程中起重要作用，可用于預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能[10]。因其敏感性有限，臨床上常聯(lián)用其他激素指標(biāo)聯(lián)合評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能。AMH作為一種轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子，可降低FSH和LH水平[11]，從而參與卵泡發(fā)育過程。通常AMH在月經(jīng)期間可以維持相對(duì)穩(wěn)定的水平，在預(yù)測(cè)卵巢功能方面敏感性更好[12]，因此成為臨床上常使用的卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)指標(biāo)之一。竇狀卵泡是卵泡的早期形態(tài)，AFC越大，卵巢儲(chǔ)備功能越好[13]。AFC<4個(gè)即說明卵巢儲(chǔ)備功能不佳。因此，本研究綜合采用以上5項(xiàng)指標(biāo)共同評(píng)價(jià)兩組卵巢儲(chǔ)備功能。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組治療3個(gè)月后LH水平快速升高至15 mIU/mL左右，但在治療6個(gè)月后接近治療前血清LH水平，而觀察組治療前后的血清LH水平變化幅度較小。此外，治療3、6個(gè)月后觀察組血清AMH水平和AFC均明顯高于對(duì)照組，且治療6個(gè)月后AFC甚至高于治療前。這說明聯(lián)用HIFU治療對(duì)卵巢激素影響更小，促進(jìn)子宮排卵功能恢復(fù)正常效果更佳，這與王雅慧等[14]的研究結(jié)果一致。這一結(jié)果提示FSH、LH、AMH和AFC可用作臨床監(jiān)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)。

INH-A是一種由卵巢顆粒細(xì)胞生成的蛋白質(zhì)激素，可通過抑制機(jī)體合成FSH參與卵泡發(fā)育進(jìn)程[15]。觀察組治療后INH-A水平明顯降低，說明HIFU引導(dǎo)可有效改善卵巢功能。有研究顯示，孕囊著床前，子宮瘢痕大多為纖維組織[16]；孕囊著床后，絨毛植入瘢痕肌層，伴隨孕囊發(fā)育生長(zhǎng)，最終撕裂肌層造成子宮出血。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療1周后VEGF水平明顯降低。而VEGF水平與孕囊發(fā)育息息相關(guān)[17]，說明HIFU引導(dǎo)可明顯抑制孕囊發(fā)育。瘢痕妊娠患者治療前后血清INH-A和VEGF水平變化幅度較大，提示臨床中可通過監(jiān)測(cè)血清INH-A和VEGF水平，提早診斷瘢痕妊娠及為患者制訂個(gè)性化方案改善預(yù)后。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HIFU聯(lián)合氨甲蝶呤可以提高療效，改善瘢痕妊娠患者的卵巢儲(chǔ)備功能和血流指數(shù)，降低術(shù)中出血量，幫助卵巢功能更快恢復(fù)正常，且不會(huì)增加對(duì)子宮的損傷。因本研究樣本量有限，研究時(shí)間較短，建議之后對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，通過B超復(fù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的恢復(fù)狀況。