抗體，人體的“生物導彈”

楊冬

抗體是人體免疫細胞合成的一類蛋白質，工作原理與導彈有相似之處，它能識別病原體上特定的標記，即抗原。通過識別抗原，抗體可以與病原體結合，然后通過各種手段消滅它，從而讓身體恢復健康，可謂人體的“生物導彈”。那么，抗體又是如何成為“生物導彈”的呢？

從分子結構看，抗體是一種Y型蛋白質分子（圖1）。這個Y的“兩個枝丫”（圖1中涂色的可變區）是“生物導彈”的制導裝置，專門識別特定的抗原，并與之結合。當然，作為一枚導彈，只有制導裝置是不夠的，還得有“戰斗部”，這樣才能消滅目標。真正的導彈通過爆炸來完成任務，人體的“生物導彈”又是怎么做的呢？

通過識別抗原，抗體最終會結合在病原體上。抗體不同，結合會造成不同的后果。在一些情況下，被抗體識別出的抗原是病原體中非常重要的蛋白質分子（簡稱蛋白）。比如，由疫苗誘導的很多針對病毒（一種常見病原體）的抗體，其結合位置往往是病毒表面用于侵入人體細胞的蛋白。這些蛋白與抗體結合后，就失去了原有功能，病毒也就失去了侵入人體細胞的能力，即被“中和”了，所以這類抗體又被稱為中和抗體。例如，新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒）表面有一種刺突蛋白，該蛋白是病毒侵入人體細胞的關鍵。刺突蛋白可以結合人體細胞上的受體蛋白（血管緊張素轉換酶2），最后啟動一系列生物學反應導致病毒侵入人體細胞。目前上市的各類新冠病毒疫苗，其作用機制都是誘導人體產生針對刺突蛋白的抗體。當抗體結合了病毒表面的刺突蛋白后，該蛋白就失去了功能，從而導致病毒被“中和”。也就是說，“生物導彈”通過“中和”摧毀了目標，完成了任務。

在另一些情況下，結合在病原體上的抗體會召集免疫細胞來攻擊病原體并殺死它們。在這種情況下，結合了抗體的病原體就像古代腦后插著木牌的死囚。病原體上的“標簽”是指抗體中能夠被免疫細胞識別的部分。在多數情況下，入侵人體組織的細菌（一種常見病原體）被抗體識別后，抗體會在這些細菌表面貼上“標簽”以便免疫細胞識別。在抗體的幫助下，巨噬細胞（一種免疫細胞）就可以找到細菌，并與抗體結合，最終吞噬這些細菌，從而控制細菌感染。這一次，“生物導彈”通過“貼標簽”摧毀了目標，完成了任務。

不過，不同病原體上的抗原千變萬化，人體又是怎么知道應該合成什么樣的抗體去識別它們呢？

這就要從抗體分子的蛋白質結構講起。這個Y型分子兩個“枝丫”的頂部是可變區，因為“可變”，所以該區域的氨基酸序列在不同的抗體中有很大差別。“枝丫”的下半部以及Y底下的“一豎”是恒定區，在所有的抗體分子中，恒定區只包含幾種氨基酸序列，種類屈指可數。之所以會有區別，是因為兩個區域扮演的角色不同。可變區的主要作用是識別抗原。既然抗原有很多種類，那么不同抗體的可變區必然有不同的結構，反映到氨基酸序列上就是大量不同的氨基酸序列。恒定區的主要作用是穩定抗體分子結構和召集免疫細胞，因此并不需要多變的結構，所以其氨基酸序列比較固定。

那么，氨基酸序列之間的差異又是怎么形成的呢？蛋白質的氨基酸序列是由其基因編碼的，也就是說氨基酸序列最后就是由基因序列來決定的。從理論上說，一個氨基酸序列就必然對應一段不同的基因序列。考慮到人體需要應對大量不同的抗原，人體產生的抗體就必須包括大量不同的可變區。如果每一種可能的可變區背后都有一個基因，那么編碼抗體的基因就會遠遠超過人體基因總數。所以，人體（以及其他可以形成抗體的動物）使用了一個比較“聰明”的方法—排列組合，即人體的免疫球蛋白基因在編碼可變區時其實只是編碼了一些基因片段，當形成抗體的細胞（即B細胞）成熟時，這些基因片段可以通過基因重排合成抗體的基因，每一種B細胞只包含了一種重排后的基因。

所以，最后病原體面對的是一系列B細胞，每一種B細胞都可以合成特定的抗體。如果B細胞合成的抗體可以識別該病原體上的抗原，那么該B細胞就會擴增并且最后轉化成專門大量分泌此類抗體的漿細胞。由于每種病原體上可能有不同的抗原，而且即使是同樣的抗原也可能有多種不同抗體可以識別它，所以在一次感染中，會有不同種類的B細胞擴增，最后可以形成許多不同的抗體。

既然抗體威力巨大，我們是否可以利用這些 “生物導彈”治療疾病呢？比如，如果腫瘤細胞上面有特異的抗原，那么開發一種針對這種抗原的抗體，是否可以像導彈定點摧毀目標那樣消滅腫瘤細胞呢？

20世紀70年代，在人類掌握了大量生產特定抗體的技術（即單克隆抗體技術）后，科學家就產生了利用抗體治療疾病的想法。當時，科學家利用小鼠的B細胞與它的骨髓瘤細胞融合（即雜交瘤技術）制備單克隆抗體，從根本上講，使用這種方法制備的抗體是小鼠的抗體。由于這些抗體的氨基酸序列與人體的氨基酸序列差距較大，所以注射到人體內可能會被人體免疫系統視作“入侵者”（即具有免疫原性），從而導致人體產生針對它們的抗體—人抗鼠抗體。人抗鼠抗體最后將清除來自小鼠的抗體藥物，甚至還可能導致過敏疾病。

要研發基于抗體的藥物，必須先解決上述問題。從20世紀80年代開始，科學家為此做了不懈的努力，如今，問題在很大程度上被解決了，實現了抗體藥物的實用化（圖2）。在各類解決方法中，最簡單的是構建“嵌合抗體”。嵌合抗體的可變區是來自通過雜交瘤技術得到的鼠源抗體，但是其恒定區使用人抗體恒定區的氨基酸序列。采用這種技術后，由于新的抗體中來自小鼠的成分大大減少，所以其誘導人抗鼠抗體的概率也下降了。在嵌合抗體之后出現的新一代的抗體中，小鼠的成分進一步減少。通過“人源化”技術，科學家不僅令新一代抗體的恒定區使用人抗體的氨基酸序列，還把可變區的大部分氨基酸序列也改成人抗體的氨基酸序列，進一步降低了人對抗體產生免疫反應的可能性。

最新的技術則是制備全部由人源氨基酸序列構成的抗體（即全人源抗體），這可以在最大程度上避免人抗鼠抗體的生成。不過，制備全人源抗體的技術非常復雜，其中一種方法是通過基因工程將小鼠體內編碼免疫球蛋白的基因完全改成人的基因。在此基礎上，利用小鼠雜交瘤技術制備的抗體完全由人的基因編碼，其氨基酸也與人體無異。

解決了抗體的免疫原性問題后，抗體藥物逐步實現了實用化，并且最終在本世紀初進入了爆發期。最初，抗體藥物大多是針對惡性腫瘤的。比如，一種比較成功的抗體藥物赫賽汀是針對人表皮生長因子受體2（Her2）的人源化抗體。研究表明，Her2在某些癌細胞中有大量表達，而且對于這些癌細胞的增殖往往起重要作用。利用赫賽汀結合Her2，可以抑制它的功能，從而抑制癌細胞的生長。赫賽汀對某些類型的乳腺癌有非常好的治療效果，可以明顯降低患者的復發概率或延長癌癥晚期患者的生存時間。

除了作為抗癌藥物，抗體也可以作為抗炎癥藥物使用。一個重要的例子是抗“腫瘤壞死因子”（TNFα）的全人源抗體修美樂。由于TNFα參與人體中多種炎癥反應，所以修美樂可以治療多種與炎癥有關的疾病，其中最重要的是類風濕性關節炎。由于其用途廣泛，在各種同類藥物中，修美樂曾多年位居年度銷售冠軍。2020年，其銷售額達214億美元。不過，由于TNFα是人體控制感染的重要細胞因子，所以利用修美樂抑制TNFα的功能也會有一定的副作用。例如，由于TNFα在控制結核分枝桿菌感染中發揮重要作用，修美樂在一定程度上增加了病人患肺結核的可能性。

除了上述用途外，抗體類藥物還被用于控制病毒感染（如對埃博拉病毒、新冠病毒的治療）和控制偏頭痛（通過抑制某些G-蛋白偶聯受體）。除了直接使用“裸抗體”外，科學家還可以對抗體進行改造，如令其偶聯小分子藥物或放射性同位素。改造后的抗體可以通過與抗原結合把這些藥物遞送到靶點附近，與“裸抗體”相比，改造后的抗體會達到更好的治療效果。

除此之外，目前還有一種被稱為 “雙抗”的新型抗體。傳統抗體Y型結構的兩個“枝丫”因為包含了同樣的可變區序列，所以識別的是同樣的抗原。通過基因工程，科學家可以使抗體的兩個“枝丫”包含不同的可變區，從而分別識別不同的抗原。這種“雙抗”在某些情況下可以實現特殊的治療效果。比如，利用“雙抗”同時識別某個腫瘤細胞上的抗原（如在某些淋巴瘤或白血病細胞上高表達的CD19）和T細胞上的抗原（如CD3），就可以把T細胞“拉”到腫瘤細胞附近，讓T細胞對腫瘤細胞發起攻擊。

可以想象，隨著技術的發展，抗體的新用途會不斷出現。目前，對于患者而言，使用抗體藥物的最大限制因素是高昂的價格。所以，如何使患者用得起抗體藥物，是醫藥界需要解決的重要議題。除此之外，如何進一步增強抗體藥物的治療效果，如何應對抗藥性問題，如何拓寬其使用范圍等，也都是目前研究的熱點。