子宮內膜癌患者病灶組織中XPO4、STC2及L1CAM表達水平及對病情預后的預測價值

李娟，倪惠華

南通大學附屬醫院婦產科，江蘇南通 226000

子宮內膜癌是女性常見的惡性腫瘤，屬于一種原發于子宮內膜上的惡性腫瘤，主要起源于內膜腺體[1]。既往研究結果顯示[2]，子宮內膜癌占女性惡性腫瘤的20%左右，最近幾年呈升高趨勢。目前關于子宮內膜癌發生機制的研究尚未完全明確，與遺傳、激素分泌、社會壓力大等因素有關[3-4]。探析子宮內膜癌發生機制，有利于揭示其發展規律，便于臨床判斷病情，制訂個性化治療方案。隨著分子學的發展，L1-細胞粘附分子（L1 cell adhesion molecular, L1CAM）、斯鈣素（stanniocalcin 2, STC2）、輸出蛋白4（exportin 4, XPO4）參與部分特定疾病發生和發展。其中XPO4是臨床新發現的抑癌分子[5]。STC2是一種調控鈣磷代謝的蛋白。L1CAM主要分布在細胞膜上，參與細胞粘附調節。本文選擇南通大學附屬醫院2020年1月—2021年5月診治的88例子宮內膜癌患者為研究對象，分析病灶組織中XPO4、STC2及L1CAM表達水平，探討其作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經本院醫學倫理學會批準，選擇本院婦產科診治的88例子宮內膜癌患者為研究對象。年齡24～74歲，平均（45.69±3.58）歲；病程1～7年，平均（4.47±0.36）年；臨床分期（TNM）：Ⅰ～Ⅱ期58例、Ⅲ～Ⅳ期30例。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《2011年NCCN子宮內膜癌臨床實踐指南解讀》中子宮內膜癌診斷標準者；②病理證實為子宮內膜癌者；③患者知情同意；④首次確診患者；⑤經手術、化療等治療的患者。

排除標準：①合并其他惡性腫瘤的患者；②妊娠期、哺乳期患者；③嚴重癌因疲乏患者；④近6個月接受免疫抑制劑治療的患者；⑤全身炎癥反應患者；⑥精神疾病患者。

1.3 方法

①XPO4、STC2及L1CAM表達檢查：細針獲取患者癌組織及癌旁組織（近2 cm），經石蠟和脫水處理后，組成組織芯片，常規卵育20 min，PBS緩沖液沖洗，進行一抗和二抗處理，蘇木染色后在生物顯微鏡下觀察染色情況。根據細胞陽性分數將其分為5個等級。1分：5%～25%；2分：25%～50%；3分：50%～75%；4分：75%以上。染色強度標準是無染色，0分；淡黃色，1分；棕黃色，2分；棕褐色，3分。計算細胞陽性分數與染色強度評分，以5～12分作為陽性標準。

②復發情況：隨訪5個月，統計患者復發情況。

1.4 觀察指標

比較癌組織和癌旁組織的XPO4、STC2及L1CAM表達情況，分析復發患者XPO4、STC2及L1CAM表達，探討其預測價值。

1.5 統計方法

采用SPSS 19.0統計學軟件處理數據，計數資料以頻數及百分比（%）表示，組間差異比較進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 癌組織和癌旁組織XPO4、STC2及L1CAM陽性表達情況比較

癌組織的XPO4陽性率低于癌旁組織，差異有統計學意義（P＜0.05），STC2及L1CAM陽性表達率高于癌旁組織,但差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 癌組織和癌旁組織XPO4、STC2及L1CAM陽性表達情況對比[n(%)]

2.2 復發患者癌組織中XPO4、STC2及L1CAM陽性表達情況比較

經隨訪發現共有24例患者復發，64例患者未復發。復發患者中XPO4陽性例數有3例，未復發患者4例。復發患者XPO4、L1CAM陽性率與未復發患者比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。復發患者STC2陽性率高于未復發患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 復發患者癌組織中XPO4、STC2及L1CAM陽性表達情況對比[n(%)]

2.3 XPO4、STC2及L1CAM表達情況與病情復發價值分析

分析發現，檢測XPO4表達預測子宮內膜癌病情復發價值最高（AUC=0.838），見表3、圖1。

表3 XPO4、STC2及L1CAM表達情況與病情復發價值

圖1 XPO4、STC2及L1CAM表達情況與病情復發價值圖

3 討論

子宮內膜癌病因尚未完全明確，但很多研究認為不良生活習慣、肥胖、不孕不育等是其發展的危險因素。根據臨床統計，子宮內膜癌主要臨床癥狀是陰道不規則流血、經期延長、疼痛及陰道排液。本病治療效果較好，但極容易復發。因此對子宮內膜癌病情和預后的判斷有利于臨床制訂個性化治療方案。最近幾年隨著我國居民生活方式及飲食結構的改變，子宮內膜癌發生率顯著增加，如果得不到及時治療既會嚴重影響患者生育質量，又會影響患者生命健康。傳統檢查子宮內膜癌的方法主要是B超、宮腔鏡與病理檢查，但均有不同程度的局限性，故而較難大范圍的推廣使用。隨著分子學的發展，諸多學者發現很多分子參與子宮內膜癌發生和發展。XPO4基因位于人類染色體13q，屬于細胞核轉運蛋白，能將Smad3從細胞核中輸出。Timmerman S等[6]發現，Smad3參與多種病理生理過程。細胞核轉運蛋白可以調節多種蛋白表達，并參與細胞增殖、分化及轉移，影響惡性腫瘤發生和發展，這與本文研究結果一致。在一項肝癌組織研究中發現[8]，XPO4在癌組織中低表達，在癌旁組中高表達，XPO4表達與淋巴結轉移、FIGO分期、病理分級、肌層浸潤深度顯著相關(P＜0.05)；ROC分析顯示XPO4 AUC為0.843，屬于抑癌因子。而本文單純XPO4預測子宮內膜癌復發價值中AUC為0.665，相對較低。分析可能是樣本選擇例數及范圍不同而導致。STC2表達與多種惡性腫瘤發生和發展關系密切，包括宮頸癌、肝癌和乳腺癌[8-11]。STC2是一種通過調控鈣磷代謝的蛋白，促使無機磷酸鹽誘導的鈣化，并抵制異位鈣化，能夠在低氧狀態下促進腫瘤細胞增殖、浸潤[12]。L1CAM是細胞內微管及微小絲組裝的重要調節蛋白，參與細胞的有絲分裂，是一種促癌因子，與惡性腫瘤的分期、分化及轉移關系密切[13-14]。在結腸癌組織中L1CAM陽性率為75.30%，顯著高于癌旁組織的陽性率24.70%[15]。本文子宮內膜癌組織中L1CAM陽性率為96.59%，癌旁組織陽性率為11.36%，與結腸癌組織陽性率比較較低。

本研究子宮內膜癌組織中XPO4、STC2及L1CAM表達情況可知，癌組織中STC2及L1CAM陽性表達率較癌旁組織高，但差異無統計學意義(P＞0.05)，XPO4陽性率明顯較低(P＜0.05)。而且復發患者的癌組織中STC2及L1CAM陽性表達率較未復發患者高，XPO4陽性率低。以上結果說明，XPO4、STC2及L1CAM影響子宮內膜癌復發情況[16]。繼續分析發現，聯合檢測XPO4、STC2、L1CAM表達預測子宮內膜癌病情復發價值最高（AUC=0.838）。XPO4是抑癌因子，在子宮內膜癌組織中低表達，而其高表達能抑制子宮內膜癌復發。STC2、L1CAM高表達會促使癌細胞增殖、分化[17-18]，影響治療，故而復發風險較高。基于以上3種分子的特征，聯合檢測能提升預測復發價值。但是目前對子宮內膜癌組織中XPO4、STC2及L1CAM之間調控機制仍然缺少了解，需要進一步研究。

綜上所述，子宮內膜癌患者病灶組織中XPO4陽性表達率低，STC2及L1CAM陽性表達率高，聯合檢測3項指標能提升對病情復發預測價值。