科學技術發展對藥品監管科學的影響及啟示

涂明珠，聶淑華，夏紅英，葛渟，高菁，劉小輝

1.江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監督管理局中成藥質量評價重點實驗室，江西省藥品與醫療器械質量工程技術研究中心，江西 南昌 330029；2.江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330029；3.江西省藥品監督管理局，江西 南昌 330029；4.江西省醫療器械檢測中心，江西 南昌 330006

科學技術是藥品監管科學得以興起和發展的動力和基礎。監管科學從20 世紀70 年代萌芽興起，50 年來其發展日新月異，在藥品監管工作中發揮了舉足輕重的作用。回溯監管科學發展歷程，科學與監管的發展相互作用、密不可分，先進技術的應用改變了臨床診療手段，推動了醫藥行業的創新，顯著提高了藥品監管效率。探索我國藥品監管科學的發展狀況，可以從中受到多方面啟示。

1 監管科學的起源

監管科學是跨學科(interdisciplinary)和多學科(multidisciplinary)的，幾乎依賴于所有的科學學科。監管科學的一個關鍵特征是試圖預測未來的事件，涉及食品、藥品、環境、安全、經濟和其他許多人類活動，以規避法律法規和政策制定等產生不利后果，同時促進良好的監管環境的形成。監管科學還包括在法庭上評估科學主張的有效性，以及協助許多其他政策決策制定［1］。

“監管科學”一詞最早出現在1970 年12 月美國環境保護署（EPA）成立后不久，但當時監管科學沒有得到公眾認可，在形成新學科上也沒有達成共識。美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）對監管科學的定義有不同表述（見表1）。

表1 FDA、EMA、PMDA對監管科學的定義

2 科學技術發展對藥品監管科學的影響

藥品監管科學活動旨在加速新藥的開發，同時確保藥品的安全性和有效性。FDA 的藥物評估和研究中心（CDER）組織了來自各種科學學科的科學家參與到新藥研發和藥品審查的活動中，共同促進監管科學的發展［4］。

2.1 醫學發展對監管科學的影響

醫學對疾病的認知是藥品研發創新的源泉。醫學科學的發展經歷了經驗醫學、循證醫學到轉化醫學、精準醫學等發展階段。排除經驗醫學因其結果的重現性差并未得到科學界的認可，循證醫學、轉化醫學到精準醫學的發展都在影響著監管科學發展進程。目前，以臨床流行病學和藥物流行病學等相關學科為基礎的循證醫學證據依然是當代藥品監管機構制定決策的重要依據，主要表現為以客觀科學研究結果為證據，從而制定患者治療方案。循證醫學證據發展經歷了三個重要階段：隨機對照試驗（RCT）、Meta 分析/系統評價、GRADE 系統。這些循證醫學標準常因各種原因，如短期研究數據與實際臨床效果不符合、研發成本增加和受試者不符合標準等因素，降低了藥物臨床研究的質量，在新藥研發中耗費了大量的時間及人力物力。轉化醫學走入公眾視線源于1994 年，Cancer 雜志上刊出一篇文章《轉化研究和癌癥控制中的行為科學》［5］，提出用轉化性研究來指導癌癥的防控。20 世紀末，社會界關于高昂研究經費未給健康帶來顯著改善的聲音，使得美國國立衛生研究院（NIH）迫于壓力提出了轉化醫學，希望通過將基礎知識向臨床治療的轉化，促進健康水平的提升。數年之后，在2005年，NIH 開始實施其醫學研究發展路線圖計劃，倡導開展臨床與轉化醫學研究。2006 年，NIH 正式建立了臨床與轉化科學基金（CTSA）項目，資助建立臨床與轉化科學中心，以推進轉化醫學快速發展。轉化醫學的主要目的就是要打破基礎醫學與藥物研發、臨床及公共衛生之間的固有屏障，從而連接實驗室到病床，把基礎研究獲得的知識成果快速轉化為臨床和公共衛生方面的防治疾病新療法。在美國，現代藥品監管科學的推進與轉化科學的進步密不可分，監管科學與轉化科學可以共用已經建立的轉化科學研究網絡等基礎設施，監管科學的過程也與轉化科學存在共同階段性特征。精準醫學的出現是在2001 年科學家們第一次完成人類基因組草圖后。因為對疾病的精準診斷、評估、預防以及治療有了科學研究基礎，以組學研究、隊列研究為主要內容的新型診斷檢測技術對疾病重新認知，藥物研發模式發生了顛覆性變化。2016 年12 月美國前總統奧巴馬簽署了《21 世紀治愈法案》，其核心內容是加快FDA 對藥品和醫療器械的審評和批準；加強基礎醫學研究，鼓勵醫學創新。由此可見，醫學科學的發展不僅為監管科學提供研究基礎，同時奠定了監管科學發展的方向。

2.2 信息技術對藥品監管科學的影響

1998 年開始，FDA 向發起人、公眾和商業實體提供不良事件報告系統（AERS）中的脫敏化（de-identified）數據，同時通過與技術專家合作開發了復雜貝葉斯統計方法，如多項伽瑪泊松分布縮減關聯算法，使得高級數據挖掘成為可能。2012 年8 月，AERS 過渡至FDA 不良事件報告系統（FAERS），并一直運行至今，已作為一個集中式計算機化信息數據庫，被FDA 和其他藥物警戒人員廣泛用于上市后藥品安全性監測。2009 年，FDA 的藥物計量學部運用定量藥理學模型來指導早期新藥研發（包括I 期和Ⅱ期臨床試驗）、Ⅲ期臨床試驗，優化設計試驗方案，從而提高試驗的成功率及降低研發成本。同時，CDER 與藥代動力學專家合作驗證并應用了定量藥理學模型作為新的審評工具，至今這些模型被廣泛應用在新藥審評的工作中。2012 年，美國國會批準《食品藥品監督管理局安全和創新法案》（FDASI）明確提出了要建立可預測、高效透明和準確的審評模式；通過計算機和統計方法分析數據，研究及確立新的生物標志物。2008 年5 月，FDA 發起了前哨行動倡議，開始為系統開發提供信息，2016 年2 月該系統正式啟動，隨著時間推移，前哨行動（Sentinel Initiative）項目開發了世界上最大的專門用于醫療產品安全的多站點分布式數據庫，通過利用現有的醫療保健服務數據系統（例如，電子健康病歷系統、保險報銷數據庫、患者登記管理系統）幫助FDA 進行上市后醫療產品的主動監測，用于支持型藥物流行病學研究［6］。藥物開發工具和審評工具的開發使用，以及近年來使用前哨系統來加強真實世界證據（RWE）使用，無一不是建立在信息技術中大數據和各類算法模型的基礎之上。

2.3 其他新興技術對藥品監管科學的影響

在醫學發展和信息化技術發展促進和挑戰監管科學的同時，其他科學技術的發展也為監管科學開辟了新的道路。譬如美國政府有一項研究與開發（R&D）計劃：國家納米技術計劃（NNI），超過30 個聯邦部門、獨立機構和委員會共同促進該技術和工業的持續變革，從而造福社會。該項技術廣泛應用于美國的國土安全、醫藥、交通、能源、食品安全和環境科學等方面，在醫藥創新方面也取得了諸多的突破性進展［7］。例如納米技術研究人員正在研究多種不同的治療方法，其中納米顆粒可以將藥物封裝到芯片中給藥，以達到靶向用藥的效果［8］。納米技術的進步使得轉化醫學和精準醫學可行性增加。

為了應對各種科學技術發展促進的監管產品創新，FDA 下屬機構藥品評價和研究中心（CDER）成立了應用監管科學部（DARS），其任務是將新科學帶入CDER 的審查過程，通過開發和實施新的監管審查工具和方法評估其監管產品的安全性、有效性、質量和性能。由藥理學家、生物學家、化學家、計算科學家和臨床醫生組成的跨學科團隊，集中應對關于具體審查問題和開發預測模型、工具和生物標志物的長期項目等挑戰性監管問題。同時，FDA大力推進監管科學的發展，2011 年公布“推進監管科學的戰略計劃”，其所屬首席科學家辦公室（OCS）2012 年設立監管科學和創新卓越中心項目，采取與學術機構簽署合作協議的形式，為學術機構提供與FDA 科學合作的機會，以期更好利用最新的科學技術指導監管決策，同時促使其更專注于監管科學的進步［9］。

3 啟示

現代科學技術為藥品監管提供了嶄新的科學理論、方法和手段，使監管諸要素有效地組成一個整體，從而最大限度地發揮作用，不斷提升科學監管的能力水平。

3.1 忠實踐行監管科學是藥品監管機構的根本宗旨

以患者的用藥安全和健康為中心是監管科學的根本宗旨，也是監管決策的價值判斷。美國FDA 成立百余年來，經歷了許多重大的藥品安全事件，也經歷了很多挫折，在此期間商業利益和公眾健康之間的矛盾斗爭，從來沒有停息過，有人甚至要求解散FDA。但是FDA 還是在利益和風險交織的決策中，始終把維護公眾健康放在了首位，在保障美國公眾安全健康方面發揮了至關重要的作用。也正因為如此，FDA 已成為世界范圍內食品藥品監管的權威機構。由此可見，監管機構的權威來自堅定不移地扮演公眾健康保護者的角色，它所代表的公平正義最終得到公眾和社會的理解、支持和尊重。

3.2 科學證據是監管決策的基礎

監管科學是建立在科學證據基礎之上的跨界學科或邊緣學科，監管決策包括藥品批準前的審評決策和藥品上市后的監督決策，都必須依據于科學證據。比如，Ⅲ期臨床試驗，是治療作用確證階段，目的是進一步驗證藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據，試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗，從中取得的數據，是做出評價結論的唯一依據。1987 年至1993 年，美國FDA 的CDER 開展了多項工作以開發更好的定量藥理學。應用定量藥理學模型指導早期新藥開發，可以極大地減少在臨床試驗中服用無效藥物劑量患者的數量，并且在有些情況下可以免去不必要的臨床試驗，運用模型指導Ⅲ期臨床試驗，可以幫助優化設計方案，從而提高實驗的成功率，大大降低成本。監管科學強調科學證據適用于藥品從研發到使用的全生命周期監管，無論技術審評時提出評價意見，還是行政處罰時確定自由裁量額度，都必須做到不僅有法可依，而且證據明晰、充分，無懈可擊，經得起法律和時間的檢驗。監管機構的審評、檢驗、執法人員一定要有“科學證據思維”。

3.3 創新是監管科學發展的強大動力

創新的本質是突破，創新活動的核心是“新”。創新包括藥品監管體制機制創新、理論創新、監管方式創新、人才創新、科技創新等多個方面，但科技創新是最為關鍵的。美國、日本等發達國家，其監管科學之所以走在世界前列，醫藥行業之所走向全世界，最重要的原因之一就是把創新擺在特殊重要的位置，通過立法立規和增加財政經費保障等措施，鼓勵和支持創新，比如2016 年美國總統簽署的《21 世紀治愈法案》，日本2011 年通過的《基本科學技術計劃》，EMA2018 年發布的《監管科學2025 規劃：戰略思考》，這些法律、規章的實施，產生了強有力激勵作用，水平高、療效佳的醫藥新產品如雨后春筍不斷涌現，監管的理念、手段、方式等也隨之創新、改變，醫藥行業與監管機構形成良性互動，各方利益在法律框架內得到平衡。這就說明，創新強有力推動了醫藥行業發展，促進了監管科學工具、標準、方法的開發。我國的監管機構要學習借鑒發達國家的先進經驗，牢固樹立創新意識，通過創新破解當前制約監管科學發展的“瓶頸”，當下要著力完善藥品監管體系，理順監管體制機制。

3.4 人才的培養是監管科學的有力保障

科學技術對監管科學的影響，實質上是人才的影響，這種影響是人才的人生態度、工作作風、工作能力以及人才所掌握的法律、政策、科學知識等所形成的綜合影響。美國藥品監管科學學科的構建，從識別藥品監管先進科學技術挑戰所需的知識的障礙或差距入手，確定監管人才的勝任要素，并據此設計針對性的教育項目和課程。FDA 為審評人員和其他監管人員提供了長期培訓課程，短期的培訓為3 年或3 年以上時間，正式課程輔以導師指導下的實踐活動，類似于學徒制。CDER 設有員工學院，共設有50 多門課程，大部分為研究生水平課程。2011 年，FDA 擴大培訓計劃，創建了CDER 聯合培訓模式，公開發布監管學科人才應當具備的能力清單，還設立了局長獎學金計劃，使學者們能在FDA 學習監管技能，并進行為期兩年的項目研究［10］。我國高度重視監管人才的培養，培訓教育的方式也多種多樣。但總體上看，監管科學學科帶頭人和拔尖的“監管實踐者”仍然很少，在縣一級就更少了。為此，要制定人才培養戰略計劃，并抓緊組織實施，同時營造不拘一格降人才的良好環境，使優秀人才脫穎而出。

4 結語

監管科學是關于監管新標準、新方法、新工具的學科，科學技術對其影響是深遠甚至是決定性的。從中，我們至少受到四點啟示，要以公眾健康為中心，在工作中要堅持重科學證據、重創新，加快優秀人才的培養，從而建立一支高素質的監管人才隊伍。