奧沙利鉑、替吉奧化療聯合侖伐替尼治療老年晚期肝癌效果及對血清腫瘤標志物的影響

徐偉 吳福林 陳暑波 杭猛 徐妍

(南京醫科大學附屬無錫市第二人民醫院腫瘤科，江蘇 無錫 214000)

化療是晚期肝癌的主要治療手段，能夠延長患者生存期。但單純化療的遠期效果并十分理想，容易出現耐藥〔1,2〕。尤其老年患者的身體功能較差，化療的不良反應較大。靶向治療為晚期肝癌患者提供了新的治療選擇，其中侖伐替尼是新一代的多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，已被批準用于晚期不可切除肝癌的一線治療〔3,4〕。國內關于侖伐替尼治療晚期肝癌的研究鮮有報道。本研究擬分析奧沙利鉑、替吉奧化療聯合侖伐替尼治療老年晚期肝癌的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年11月至2019年12月在南京醫科大學附屬無錫市第二人民醫院腫瘤科接受治療的68例老年晚期肝癌患者。納入標準：經影像學和病理學診斷為晚期原發性肝癌；預計生存期≥3個月；Karnofsky功能狀態(KPS)評分≥60分；巴塞羅分期B、C期；Child-Pugh分級A、B級。排除標準：合并遠處轉移性肝癌；合并其他腫瘤；之前接受過其他治療；合并頑固性高血壓，心、肺、腎功能不全，凝血功能障礙等基礎病；精神異常、依從性差等無法配合治療者。

根據隨機數字表分為對照組和觀察組，每組34例。對照組男20例，女14例；年齡(66.8±8.4)歲；KPS評分(75.3±10.4)分；巴塞羅那分期：B期18例，C期16例；Child-Pugh分級：A級21例，B級13例。觀察組男18例，女16例；年齡(67.3±9.1)歲；KPS評分(74.2±9.9)分；巴塞羅那分期：B期16例，C期18例；Child-Pugh分級：A級18例，B級16例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。患者簽署知情同意書，經醫學倫理委員會批準。

1.2治療方法 對照組采用奧沙利鉑(國藥準字H20143263，正大天晴藥業集團股份有限公司)聯合替吉奧(國藥準字H20080802，山東新時代藥業有限公司)治療，具體操作：靜脈滴注奧沙利鉑135 mg/m2，第1天；口服替吉奧膠囊(體表面積≥1.50 m2，劑量60 mg；體表面積1.25～1.50 m2，劑量50 mg；體表面積≤1.25 m2，劑量40 mg)，1次/d，第1～14天。連續治療14 d，停藥7 d，共21 d為1個療程。觀察組化療的同時，口服侖伐替尼(進口藥物注冊號H20180052，日本衛材)，體重<60 kg者8 mg/d，≥60 kg者12 mg/d，連續用藥。

1.3觀察指標 (1)療效判斷：連續治療3個療程后，采用改良實體瘤療效評價標準〔5〕，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。(2)血清腫瘤標志物水平：治療前后，采集患者外周肘靜脈血5 ml，采用電化學發光法檢測甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)；采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗檢測血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)。(3)肝功能 治療前后，采集患者外周肘靜脈血5 ml，采用日立全自動生化分析儀檢測谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)等肝功能指標。(4)不良反應：根據美國國立癌癥研究所毒性反應診斷標準〔6〕，評估治療期間不良反應發生情況。

1.4統計學方法 應用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗及秩和檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療效果比較 觀察組治療效果(CR 2例、PR 16例、SD 10例、PD 6例)優于對照組(CR 0例、PR 11例、SD 8例、PD 15例)，差異有統計學意義(Z=2.351,P=0.019)；觀察組DCR(82.4%)大于對照組(55.9%)，差異有統計學意義(χ2=5.581,P=0.018)。

2.2兩組血清腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組AFP、CEA、VEGF和FGF水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3兩組肝功能比較 治療前，兩組ALT、TBIL和ALB水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組ALT、TBIL水平均較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)，但兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組血清腫瘤標志物、肝功能指標水平比較

2.4兩組不良反應比較 觀察組高血壓、蛋白尿發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應比較〔n(%),n=34〕

3 討 論

肝炎病毒(主要包括乙肝、丙肝)感染是引起肝癌的重要危險因素。世界衛生組織指出，我國慢性乙型肝炎病毒攜帶者高達1.2億〔7〕。所以，我國肝癌的發病率非常高，每年死于肝癌的人數占世界肝癌死亡的半數以上。隨著醫療技術的不斷進步，肝癌的治療已日臻完善，早期肝癌的5年生存率可達75%以上〔8〕。但肝癌發病較為隱匿，大多數患者就診時已進展至中晚期，失去了手術根治的機會。晚期肝癌的治療以化療為主，其中奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶(FOLFOX4方案)是晚期肝癌的標準化療方案，可明顯延長患者生存期。替吉奧是一種新型的氟尿嘧啶衍生物，理論上以替吉奧代替FOLFOX4方案中的5-氟尿嘧啶可以增強抗腫瘤作用和減少不良反應。劉靜等〔9〕研究發現，奧沙利鉑聯合替吉奧(SOX方案)治療中晚期肝癌的效果與FOLFOX4方案相當，而不良反應明顯降低。陳曉梅等〔10〕認為，SOX、FOLFOX4方案治療晚期結直腸癌的效果相當，且SOX方案的不良反應發生率明顯降低。老年患者自身身體功能差，化療的不良反應較大，患者往往因無法耐受而退出治療。所以本研究選用不良反應更小的SOX方案作為老年晚期肝癌患者的一線化療方案。侖伐替尼是新一代的多靶點TKIs藥物，已被批準作為晚期肝癌的一線治療藥物。袁冰等〔11〕采用侖伐替尼治療經肝動脈化療栓塞治療失敗的中晚期肝癌，結果發現侖伐替尼對此類患者仍具有較好療效，能明顯延長生存期。Hiraoka等〔12〕研究發現，對于既往接受過索拉菲尼或瑞格菲尼治療的晚期肝癌患者，使用侖伐替尼治療依舊有效，DCR可達84.2%。說明對于有TKIs藥物治療史者，侖伐替尼仍具有較高的治療潛力。在另一項多中心三期臨床研究發現〔13〕，侖伐替尼治療晚期肝癌的中位腫瘤進展時間、中位無進展生存期均優于索拉菲尼。

本研究結果說明奧沙利鉑、替吉奧化療聯合侖伐替尼治療老年晚期肝癌效果要優于單純化療。一方面，侖伐替尼作用于VEGF和TGF受體，從而抑制腫瘤血管新生〔14〕，本研究也證實了侖伐替尼對VEGF、FGF的抑制作用。另一方面，侖伐替尼可通過抑制原癌基因RET、KIT相關信號通路，直接抑制腫瘤細胞生長〔15〕。此外，許多TKIs類藥物能夠與ABC轉運泵的ATP結合點結合，抑制ABC轉運泵功能，提高傳統化療藥物在腫瘤細胞內的濃度，提高殺滅效果〔16〕。

AFP、CEA是臨床上常用的血清腫瘤標志物。60%～70%的肝癌患者AFP水平都顯著升高，因此可作為診斷肝癌的特異性指標〔17〕。CEA是一種廣譜腫瘤標志物，對肝癌、腸癌、胃癌等多種惡性腫瘤均具有重要的診斷價值〔18〕。本研究結果說明化療聯合侖伐替尼治療老年晚期肝癌的效果更優。本研究結果還說明治療存在肝功能損害的風險，所以臨床上必須定期監測患者的肝功能，并根據監測結果及時調整用藥。本文結果說明聯合使用侖伐替尼并未增加肝功能損害的風險。本研究對于不良反應的考察顯示，觀察組高血壓、蛋白尿發生率高于對照組，但均為1～2級，未出現3級及以上不良反應，調整藥物劑量和對癥處理后緩解，說明侖伐替尼可增加高血壓、蛋白尿的風險，這也是TKIs類藥物最常見的不良反應，臨床上需定期監測患者血壓、尿蛋白等。由于侖伐替尼在國內被批準用于肝癌一線治療的時間尚短，所以本研究納入的病例有限，且只觀察了近期治療效果，缺乏遠期生存情況的觀察。下一步將在擴大病例數和延長隨訪時間的基礎上，進一步觀察奧沙利鉑、替吉奧化療聯合侖伐替尼治療晚期肝癌的效果。

綜上，奧沙利鉑、替吉奧化療聯合侖伐替尼能夠提高老年晚期肝癌的治療效果，提高DCR，有效降低血清腫瘤標志物的水平。