調節心肌能量代謝有望成為治療心力衰竭的新策略

封亞麗 何紅濤 張倩倩 苗華為

(河北省中醫院 1心內科，河北 石家莊 050000；2血液科)

心力衰竭主要臨床現為心臟的收縮和(或)舒張功能減低，心輸出量減少，動脈系統供血不足，靜脈系統瘀血。該病的發生率高，嚴重影響患者的生存質量。隨著人們對心力衰竭發病機制的逐漸深入研究，新的藥物和方法不斷出現并投入臨床使用。然而，心力衰竭仍然是心血管疾病死亡的最主要原因之一。從2004年Van Bilsen等〔1〕提出心肌代謝重構開始，人們開始逐漸認識到慢性心力衰竭實際上是心肌能量需求和供給不平衡的能量代謝異常而導致心肌細胞結構和功能異常的疾病。并開始對心肌能量代謝進行深入研究，心肌代謝的改變在心力衰竭的發病及發展和預后方面，均起著非常重要的作用〔2〕，改善心肌的能量代謝，有望成為慢性心力衰竭治療的新靶點。

1 心臟正常能量代謝

正常心臟是人體的泵器官，每天需要收縮和舒張10萬次左右，泵出將近10噸血液供應全身需求，是人體中耗能最高的器官。心臟能直接利用的能量是三磷酸腺苷(ATP)，平均每天需要6 kg的ATP以維持其正常功能。但是心臟本身僅能存儲很少的ATP，要維持其不停歇的泵血功能，就需要不斷地合成ATP〔3〕。因而，ATP的生成和代謝出現任何微小的變化，都會對心臟的功能產生較大的影響。正常的心肌細胞代謝中，有95%以上的ATP是由線粒體在呼吸鏈中通過氧化磷酸化產生，其他不到5%的ATP則由糖酵解產生〔4〕。心肌細胞中的肌動蛋白和肌球蛋白相互作用需要的能量，實際上是由化學能到機械能的轉變。而這些能量間的轉化，需要通過脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸等能量底物參與。在這些能量代謝中，最主要的是脂肪酸和葡萄糖的代謝。

1.1脂肪酸代謝 心臟功能正常情況下，心肌能量的代謝是以脂肪酸為代謝底物，占心肌總能量代謝的60%～90%。長鏈脂肪酸進入線粒體，通過β氧化，從而合生乙酰輔酶A，進入三羧酸循環進而產生ATP〔5〕。正常人血液中氧含量供應充足時，心肌細胞主要以脂肪酸代謝為主。但心肌細胞對脂肪酸的合成能力較差，其脂肪酸的主要供應來源為脂蛋白脂肪酶(LPL)、血漿游離脂肪酸(FFA)和內源性三酰甘油(TAG)。

1.2葡萄糖代謝 正常心肌細胞中，葡萄糖代謝提供的能量占心肌總能量代謝的比例相對脂肪酸代謝較少，占心肌能量代謝的10%～40%。正常心肌細胞中葡萄糖含量較少，因此其葡萄糖主要來源于外源性葡萄糖。外源性葡萄糖需要進入心肌細胞，通過心肌細胞表面的胰島素依賴性葡萄糖轉運蛋白1/4通道。葡萄糖經過糖酵解轉化為丙酮酸，乳酸則在乳酸脫氫酶(LDH)的參與下轉變成丙酮酸，最后在丙酮酸脫氫酶(PDH)催化下，轉變成乙酰輔酶A進入三羧酸循環，產生ATP，提供能量。

1.3脂肪酸代謝與葡萄糖代謝的相互關系 在心肌細胞的能量代謝中，脂肪酸代謝和葡萄糖代謝并存，根據機體能量供氧的改變，既相互聯系又相互制約，它們之間的關系被稱為“交叉對話”，在不同的生理和病理條件下可發生相互轉化和調節〔6〕。從氧的消耗和利用比例角度看，脂肪酸β氧化耗氧量更高，提供同樣比例的ATP，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化少消耗10%的氧。在心臟功能正常不缺氧時，脂肪酸代謝和葡萄糖代謝可按部就班，心肌能量代謝不會受到影響。脂肪酸氧化代謝與葡萄糖的氧化代謝可互相抑制。一方面，脂肪酸氧化轉化為檸檬酸，磷酸果糖激酶(PFK)的活性被減弱；另一方面，脂肪酸氧化水平增強能夠使乙酰輔酶A和還原型輔酶Ⅰ(NADH)的表達水平上調，并能減弱PDH的活性，從而抑制葡萄糖酵解。反之，當葡萄糖為底物的能量代謝增加時，會導致乙酰CoA的合成增加，促進丙二酰輔酶A合成增加，從而抑制脂肪酸為底物的能量代謝。

2 心力衰竭時的心肌能量代謝改變

心力衰竭時，由于心臟收縮功能降低，導致每搏輸出量減少，外周及心肌供血量減少。代償性心率增加導致心肌需能量急劇上升，肺循環瘀血導致血氧飽和度下降，加重了心肌細胞進一步缺氧。心力衰竭基本的病理改變是心肌纖維化及心肌重塑。由于心肌纖維化及心肌重塑，使心肌細胞之間氧彌散的距離增加，從而使心衰患者的心肌細胞缺氧更為嚴重。由于心力衰竭患者心肌組織缺血缺氧，導致心肌細胞內的ATP酶活性下降了20%～40%。從而使能量的生成明顯不足、釋放障礙，進一步加重代謝紊亂，使心肌細胞逐步衰竭。在初期的心力衰竭中，由于葡萄糖代謝需要消耗的能量更少，心肌細胞中葡萄糖為底物的能量代謝增加，游離脂肪酸的代謝，在心力衰竭的初期可能不受影響。當患者出現重度心力衰竭時，心肌內能量明顯缺乏，脂肪酸攝取的肉毒堿棕櫚酰轉移酶(CPT)-1及β氧化鏈中的乙酰輔酶A脫氫酶活性降低，導致脂肪酸的代謝明顯減少，PDH活性增強，進一步促進了葡萄糖代謝。另外，心力衰竭的加重導致組織嚴重缺氧，導致胰島素抵抗加重〔7〕，使葡萄糖的轉化率和利用率進一步降低，大量乳酸生成，心肌收縮力下降，心力衰竭加重。此時降低的不僅是ATP酶的活性，心肌細胞中的ATP水平也可下降30%～40%，ATP水平的明顯降低，會進一步影響心臟功能，加重心力衰竭的進程〔8〕。在嚴重的心力衰竭患者中，磷酸肌酸水平較正常時可降低30%～70%。肌酸激酶活性下降，高能磷酸化合物減少，使轉運到心肌細胞的能量降低，心肌收縮力減弱，心功能受損。

3 改善心肌能量代謝在心力衰竭中的應用

脂肪酸能量代謝中耗氧量較多，葡萄糖能量代謝中耗氧量較少，因此，當患者出現心肌細胞氧含量缺乏時，降低脂肪酸水平、減少脂肪酸能量代謝比例、增加葡萄糖代謝水平能減少能量消耗，改善心肌能量供應，改善心肌的能量及代謝。

曲美他嗪能通過抑制線粒體內長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶，減少和抑制脂肪酸的代謝，增強葡萄糖代謝，減少能量消耗，調節能量合成效率，通過改善心肌能量代謝，利用有限的氧使心肌細胞產生更多ATP〔9〕。Ca2+過多可導致線粒體結構和功能障礙，曲美他嗪還能減輕線粒體內Ca2+的超載，抑制和減輕線粒體腫脹，改善線粒體的氧化供能〔10～12〕。心血管系統結構、功能異常與氧自由基密切相關，由于氧自由基對細胞膜的破壞，使心肌細胞內氧代謝受阻，降低了ATP生成，氧自由基的增加可加重心力衰竭〔13〕。丙二醛是血漿內脂質氧化的最終產物，研究表明〔14，15〕，曲美他嗪能下調丙二醛水平，從而改善氧化應激狀態，減少自由基產生，使心肌細胞結構完整，心肌細胞內線粒體合成ATP的作用得到改善，通過調節心肌的能量代謝，從而保持心肌細胞的收縮功能。

L-卡尼丁，又稱左旋肉堿。其是人體心肌細胞內脂肪酸代謝所必需的化合物，長鏈脂肪酸輔酶A需要進入線粒體內部才能發揮作用，L-卡尼丁能協助其透過線粒體內膜，而轉運至線粒體內部。L-卡尼丁能降低線粒體內乙酰輔酶A與輔酶A的比值，上調PDH表達，提高葡萄糖氧化比例，從而上調ATP的產生〔16〕。L-卡尼丁可改善心肌細胞的能量代謝，促進心肌細胞的細胞膜恢復，促進心肌組織糖代謝，改善運動耐力，減少心肌細胞壞死及纖維化，改善心力衰竭心肌的細胞功能。此外，L-卡尼丁還具有抗心律失常作用，能減少室顫的發生率〔17〕。

輔酶Q10 是一種明確具有抗氧化作用的脂溶性醌類物質。線粒體是能量釋放的最終場所。糖類、脂肪和氨基酸最終轉化為能量，都需要在線粒體中進行。輔酶Q10和線粒體之間有著非常密切的聯系。在人體中約有將近一半的輔酶Q10存在于線粒體中[18]。輔酶Q10是一種能傳遞氫離子的受體，它位于心肌細胞內線粒體內膜上，是細胞代謝的激活劑，不但具有抗氧化、清除自由基的作用，還可參與呼吸鏈電子傳遞、心肌代謝等。線粒體自身的呼吸作用需要消耗一定的能量，輔酶Q10通過減少線粒體呼吸作用，減少自身的能量消耗，使糖酵解過程中能量利用更完全〔19〕。研究發現〔20〕，輔酶Q10不僅能改善心肌代謝，還能減少房顫的發生率。

磷酸肌酸是一種小分子ATP存儲和轉運載體。ATP是心肌中的肌動球蛋白為心肌提供動力的來源。ATP可由磷酸肌酸直接水解而來，保證心肌細胞的動能。心力衰竭時，心肌細胞出現能量供給與需求的嚴重失衡。有實驗表明〔21〕，心力衰竭患者磷酸肌酸水平明顯低于正常，磷酸肌酸水平越低，心衰的程度越重。補充外源性磷酸肌酸能抑制心肌內源性的磷酸肌酸降解，減小氧自由基導致的脂質過氧化，恢復線粒體氧化磷酸化，維持線粒體功能，穩定肌纖維膜，改善心肌能量供應，從而改善心肌收縮力，改善心功能。高能磷酸化合物的高低與心肌能量代謝密切相關。保證較高的高能磷酸化合物水平成為各種改善心肌損傷治療方法的基本原則〔22〕。

1，6二磷酸果糖也是一種臨床常用的改善心肌代謝藥物。內源性1，6二磷酸果糖在糖代謝中能夠調節多種酶的表達，改善糖代謝，參與受損心肌細胞的修復，參與細胞呼吸，為細胞呼吸提供原料，使 ATP合成增加，改善心力衰竭心肌細胞的能量代謝。外源性1，6果糖二磷酸不但能改善果糖激酶的表達，還能調節丙酮酸激酶表達〔23，24〕，提高能量代謝效率，增加心肌中ATP水平，改善心肌能量供給，從而改善心力衰竭癥狀。

綜上，心力衰竭仍是心血管系統中嚴重影響患者的生活質量、生存率的疾病。隨著人們對心力衰竭的進一步認識，心力衰竭的治療指南不斷更新，更多的心力衰竭患者在治療中獲益。隨著人們對心肌能量代謝的認識和研究，心力衰竭過程中的能量代謝改變已經逐步被闡明，心力衰竭的程度與能力代謝改變程度成正比，改善心肌能量代謝，能在有限的氧供給下提供更多給予心肌提供能量的ATP，改善能量代謝已成為改善心力衰竭癥狀的一種新的靶點和策略，期待有更多關于改善心肌能量代謝的基礎研究與臨床研究，為改善能量代謝提供新的證據和思路。