維持性血液透析老年患者認知障礙相關因素研究進展

朱越 劉同強

(南京醫科大學附屬常州市第二人民醫院腎臟內科，江蘇 常州 213003)

維持性血液透析(MHD)是治療慢性腎衰竭并延長患者生命的重要手段之一，而認知功能障礙在慢性腎衰竭血液透析病人中是一種常見的并發癥。認知功能障礙是指各種原因導致的不同程度的認知功能減退，具體可表現為記憶力下降，注意力障礙，執行能力受限，語言表達與應用能力、抽象思維能力減退，嚴重者可出現幻覺、幻聽、幻視和幻想〔1〕。認知損害會影響長期MHD老年患者的健康情況、自我管理及日常生活。但由于癥狀較隱匿，并不能及時得到臨床醫生及護士的關注，因此絕大多數血液透析中心未將篩查患者是否出現認知功能下降作為常規臨床工作展開，早期預防、早期治療措施不完善。因此認知損害的發病率呈現逐年上升的趨勢，現有國外最新研究報道長期血液透析老年患者并發認知損害的發病率為30%～60%〔2,3〕。

1 發病機制

MHD老年患者認知功能障礙的發病機制目前有下面幾種有根據的理論〔4,5〕：

1.1電解質紊亂 老年血透患者一方面因血透過程中血流不穩定性，另一方面因消化道功能減退，電解質紊亂較一般血透患者更常見。常見電解質紊亂有血鉀升高，血鈣降低。臨床上當血鉀>6.5 mmol/L時易加劇腦水腫昏迷，而血鈣降低會增加神經、肌肉的應激性，同時反射性引起甲狀腺素升高，而已明確高甲狀腺素可引起神經精神癥狀。

1.2毒素潴留 慢性腎衰竭時毒素如硫酸吲哚酚酯、尿酸、同型半胱氨酸等對神經系統的直接毒性損害導致認知功能障礙。血液透析只能清除大分子毒素，對某些中小分子、小分子毒素清除率極低，例如尿素氮等小分子毒素不能及時清除體外，長期蓄積，這些小分子毒素對腦細胞正常代謝活動的酶系統起消極抑制作用，影響腦細胞正常活動，從而引起認知障礙。

1.3能量障礙〔6〕人體腦組織中氧自由基的量保持在穩定平衡的狀態，一旦出現氧自由基的生成過多或清除減少，過量的自由基會引起過氧化損傷。大腦衰老過程中，能量代謝異常導致大量氧自由基的產生。氧自由基一方面通過過氧化腦神經元的細胞膜、細胞器和酶系統損傷神經元功能。另一方面作用于腦細胞的遺傳物質DNA，破壞其一級結構序列，從而改變其遺傳學活性，影響了遺傳物質的轉錄、復制、翻譯甚至傳遞，造成腦組織合成蛋白質的能力不足或合成錯誤的蛋白質，導致認知功能障礙。

2 危險因素

在MHD老年患者人群中，年齡、種族、受教育程度、性別、糖尿病、高血壓、冠心病、同型半胱氨酸等傳統危險因素會導致認知功能障礙〔7〕。同時，血液透析治療本身存在影響患者認知功能的高危因素，比如透析充分性、透析時間、透析超濾量、電解質代謝紊亂、進行性尿量減少及透析中出現的血流動力學的不穩定等對老年患者認知功能障礙的發生作用也需警惕〔8,9〕。2011年日本進行了一項針對長期血液透析患者的對照性回顧性研究，也明確了血液透析治療是導致認知障礙的一項獨立危險因素〔10〕。尿毒癥患者最終需要血液透析治療提高自身生存率，但血液透析治療透析中或透析后某些危險因素會提高認知障礙的發病率。

2.1受教育程度 人的智力受先天遺傳因素、大腦神經系統功能及后天的受教育程度影響，后天的學習是開發智力的最有效方法。有研究發現文化程度越高，學習能力越強，大腦皮質突觸也就越豐富，神經元與神經元之間的聯系也越緊密，大腦神經元細胞越不易衰老、死亡，患者認知功能下降的程度也就越小〔11〕，而老年患者學習能力必然隨年紀的增長而下降。Fadili等〔12〕、Sasaki等〔13〕提出受教育程度是血液透析患者認知功能的一項獨立危險因素，同時國內也有報道〔14〕，文化程度低引起認知功能下降的一項獨立危險因素，因此受教育程度低的老年患者發生認知功能障礙的風險增加。

2.2年齡與認知功能障礙 流行病學調查表明，人體大腦會隨著年齡的增加而逐漸衰退，同時在環境因素的影響下，大腦會出現DNA受損、溶酶體功能失調等病理學改變，導致腦實質中β淀粉樣蛋白、tau蛋白異常沉積，同時，神經纖維間突觸的減少及神經元的不可逆衰老死亡，都會導致中樞神經系統的功能減退，導致大腦中與執行功能、語言能力、記憶力及注意力等認知功能密切相關的區域受損，造成認知功能損傷〔15,16〕。北京某醫院曾進行過一項長達5年的隨訪研究，發現僅55歲中國人群癡呆發病率就高達3.3%，隨著年齡的增加，發病率也在上升〔17〕。國外有學者進行縱向研究證實年齡對認知功能中執行能力的下降影響尤其重大，年齡每增加10歲，執行能力隨之下降0.004%，認知功能是隨著年齡的增長而逐漸下降的〔18〕。與健康人群相比，長期血液透析患者的認知測試結果較差，盡管平均年齡低于或等于健康人群，這是由于長期性血液透析過程中出現的血流動力學不穩定，使腦組織得不到充足的血流供應造成細胞缺血缺氧從而加速了大腦的老化，進而導致認知損害〔19,20〕。Yafte等〔21〕對383例MHD患者進行的一項回顧性研究中劃分出：22～44歲認知功能障礙的發病率為10%，55～65歲患病率為18%，75～85歲患病率高達30%。Silva等〔22〕證實支持了Yaffe等〔21〕的發現，MHD患者認知功能與年齡呈反比。

2.3基礎疾病 MHD老年患者常常有高血壓、糖尿病、冠心病、動脈粥樣硬化等一種或幾種基礎疾病。當血透老年患者出現并發癥時，機體血管壁在長期高血壓、高血脂的刺激下易發生破損，單核細胞吞噬血管內皮破損處積聚的脂質，形成脂肪斑，同時，血小板也積聚黏附在破損處，與內皮細胞和單核細胞共同作用，使血管平滑肌細胞增殖，從而形成膠原纖維，加重血管動脈粥樣硬化，影響血管管腔直徑致使血流量減少。另外，大腦內形成的動脈粥樣硬化斑塊極不穩定，容易發生破裂在血管內形成血栓，使腦灌注血流量減少，腦組織的缺血缺氧使腦神經細胞受損、凋亡，導致認知損害〔23,24〕。高血壓、冠心病等心血管疾病不僅會引起大動脈粥樣硬化，同時也會引起腦小血管硬化變性，使大腦出現腔隙性梗死灶及小血管出血等改變，這也會加重認知功能損害〔25,26〕。伴有血糖不穩定的患者，由于飲食受限及用藥情況，常出現低血糖情況，低血糖易導致神經元損傷從而影響認知功能〔27〕。血糖不穩定易使晚期糖基化終末產物積聚增加血管內皮細胞通透性，引起脂質積聚，進而引起腦內微血管的血栓形成及動脈粥樣硬化。同時，機體為應對不穩定血糖而使腦細胞內線粒體發生氧化應激反應，腦細胞供氧能力下降，機體出現胰島素抵抗，血中大量的胰島素會引起的β淀粉樣蛋白沉積在腦血管，這些病理改變都會給腦血管造成不同程度損傷，誘發神經元退行性改變，導致大腦認知功能障礙〔28〕。

2.4透析充分性 透析充分性不達標會引起尿素氮等小分子毒素的積聚，這些毒素會通過調節沉默信息調節器(SIRT)1通路導致Tau蛋白在大腦過度磷酸化〔29〕，引起大腦認知區域的損傷。反之，透析充分性過高意味著單位時間內清除尿毒癥毒素過快，血-腦屏障兩側溶質濃度梯度改變短時間內增大，而老年患者血-腦屏障更加“薄弱”，更容易出現腦水腫情況〔30〕，損害認知功能。

2.5血紅蛋白水平 貧血是MHD患者最常見的并發癥。Fadili等〔12〕發現人的認知水平下降與文化程度及貧血具有獨立相關性。貧血是認知功能障礙的一個重要獨立危險因素，它會引起機體腦組織供氧供血能力下降，降低參與腦細胞氧化還原反應的許多酶的活性，造成認知功能障礙。血液透析患者貧血的主要原因與腎臟促紅細胞生成素減少及血液中紅細胞生成抑制因子增多等有關，會直接或間接損傷神經系統，導致認知功能減退〔31〕。董偉等〔32〕研究腎衰竭患者應用促紅細胞生成素治療抗貧血治療前后患者認知功能的變化，表明MHD患者貧血程度與認知功能障礙呈正比。

綜上，我國MHD老年患者逐年增多，且年齡逐漸老年化，并多伴有心腦血管等基礎疾病，故大多老年血液透析患者存在不同程度的認知功能下降，并且特點多樣、機制復雜。老年因自身具有認知功能下降如年齡的增長、身體功能的退化等獨立危險因素，因此認知損害的發病率及不良預后更顯著，因此需要醫務工作者對老年透析人群更加重視。及時早期關注患者認知功能，加強認知知識宣教，醫護人員做到早發現早診斷，把認知治療融入透析治療中。