中性粒細胞淋巴細胞比值與糖尿病足潰瘍病情嚴重程度的關系及對預后的預測價值

孫丹丹，唐 陽，魯 麗，蔣書平

近年來，我國慢性病患病人數逐年增加，其疾病管理已成為嚴重的公共衛生問題。2019年國際糖尿病聯盟數據顯示，我國約有糖尿病患者1.16億，居全球首位[1]。糖尿病具有較高的發病率、致殘率，糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcer, DFU)是其常見并發癥之一，也是其致死、致殘的主要原因之一[2]。既往報道顯示，DFU易繼發感染，嚴重者需截肢[3-4]。因此，早期評估DFU病變嚴重程度并預測其預后，對指導治療方案的選擇、改善患者預后至關重要。中性粒細胞淋巴細胞比值(NLR)是新型免疫-炎癥反應標志物。近年來研究顯示，NLR與膿毒癥[5]、腫瘤[6]、心血管疾病[7]的預后關系密切，但與DFU預后的關系研究相對較少。本研究探討NLR與DFU患者病變嚴重程度的相關性及對患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2016年6月—2020年6月遼寧省人民醫院內分泌科收治的DFU 176例。納入標準：糖尿病的診斷符合WHO制定的標準，DFU的診斷符合中華醫學會制定的標準[8]；可配合治療者；能按規定隨訪者；有明確的預后信息。排除標準：Wagner分級0和5級；其他原因引起的DFU，如創傷等；存在其他免疫性疾病、慢性持續炎癥性疾病；已行下肢血管重建者；合并血液系統疾病、腫瘤者；妊娠、肝腎功能嚴重障礙者。176例中男95例，女81例；年齡(60.23±8.92)歲；體質量指數(BMI)為(24.53±2.59)kg/m2。

1.2方法

1.2.1DFU病情評定：采用Wagner分級[9]評定DFU病情嚴重程度，共分為6個等級：嚴重缺血、神經異常改變，但無潰瘍為0級；淺表潰瘍(無感染)為1級；較深潰瘍，常合并感染(無膿腫、骨感染、骨髓炎)為2級；深部潰瘍，且合并膿腫和骨髓炎為3級；局限性壞疽為4級；大部分或全足壞疽為5級。

1.2.2下肢血管病變程度及感染的評定：血管病變程度評定依據踝肱指數≥0.9為正常，0.7～0.9為輕度缺血，0.4～0.7為中度缺血，<0.4為重度缺血[10]。感染的評定依據美國感染疾病協會[11]制定的標準。

1.2.3資料收集：通過電子病歷系統收集患者臨床資料。一般資料：年齡、性別、BMI、病程、合并疾病等；血清學指標：白細胞、C反應蛋白(CRP)、NLR、血肌酐(Scr)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)等；病變程度、下肢缺血狀況及合并感染等；其他病變：視網膜病變、糖尿病腎病等。

1.3隨訪及研究終點 通過電話、門診、再住院的形式隨訪，每2個月隨訪1次，共隨訪6個月，記錄患者預后情況，包括潰瘍愈合、未愈合、截肢、死亡。其中未愈合、截肢、死亡為預后不良。

2 結果

2.1NLR與DFU病情嚴重程度、下肢缺血程度及感染程度的關系 隨病情嚴重程度、下肢缺血程度、感染程度增加NLR逐漸升高(P<0.01)。見表1。

表1 NLR與DFU病情嚴重程度、下肢缺血及感染程度的關系

2.2預后情況 176例隨訪6個月后潰瘍愈合116例(65.91%)，預后不良60例(34.09%)，其中未愈合30例(17.05%)、截肢23例(13.07%)、死亡7例(3.98%)。

2.3臨床資料比較 預后不良組病程>10年、合并糖尿病腎病、Wagner分級3～4級、重度下肢缺血、中重度感染所占比例及CRP、NLR、Scr水平高于預后良好組(P<0.05，P<0.01)，兩組年齡、性別、BMI、白細胞計數、TG、FPG比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同預后DFU兩組臨床資料比較

2.4DFU患者預后不良危險因素的多因素Logistic回歸分析 以單因素分析差異有統計學意義的指標為自變量(連續變量以中位數為分界點轉化為二分類變量)，DFU患者預后狀況為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示NLR>6.58、CRP>58.35 mg/L、Wagner分級3～4級、重度下肢缺血是DFU患者預后不良的危險因素(P<0.01)。見表3。

表3 DFU患者預后不良危險因素多因素Logistic回歸分析

2.5NLR、CRP對DFU患者預后不良的預測價值 由于Wagner分級、下肢缺血程度為分類變量，進行ROC曲線分析的價值不高，本研究僅比較NLR、CRP對DFU患者預后不良的預測價值，結果顯示NLR以7.17為臨界值預測DFU患者預后不良的曲線下面積(AUC)為8.33(95%CI為0.770，0.896,P<0.001)，敏感度為81.67%，特異度為78.45%；CRP以61.25 mg/L為臨界值預測DFU患者預后不良的AUC為7.17(95%CI為0.640,0.790,P<0.001)，敏感度為80.00%,特異度為57.76%。NLR預測DFU患者預后不良的AUC高于CRP(P<0.01)。見圖1。

圖1 NLR、CRP預測DFU患者預后不良的ROC曲線

3 討論

糖尿病患者由于微血管病變，導致外周末端血液循環差、氧供不足，加上其對遠端神經的影響，使足部血流灌注不足、缺血壞死,導致足部潰瘍、壞死與壞疽，發生DFU。由于DFU患者局部血液供應差，常引起局部感染，影響潰瘍愈合，而后者又可加劇感染，導致患者預后不良[12]。既往研究報道，DFU是導致糖尿病患者截肢的最主要原因，且此類截肢占非創傷性截肢的80%以上[4]。但即使截肢后，患者一年預后不良率仍可高達30%[13]。陳金逸等[14]對275例DFU隨訪6個月發現，預后不良率為28.4%。李驕陽等[15]對194例DFU的回顧性分析結果顯示，預后不良率為39.52%。本研究結果發現，隨訪6個月預后不良率為34.09%。提示DFU患者短期預后不良風險仍較高，應引起高度重視。不同研究之間DFU患者預后不良率差異較大，分析原因：①納入的人群存在差異，如年齡、合并基礎疾病以及病情嚴重程度(Wagner分級)；②樣本量存在差異，檢驗效能不同；③不同醫療機構的診治能力不同，影響患者預后。因此，準確判斷病情并早期評估患者預后，有助于選擇適當的治療方案，降低預后不良率。

3.1NLR與DFU病情嚴重程度 炎癥反應與DFU病情嚴重程度關系密切，通過監測血清炎性因子水平有助于早期評估其病變程度、治療效果及預后狀況。但常規炎性因子如CRP、降鈣素原(PCT)雖然可在一定程度反映感染情況，但均存在局限性。如CRP受年齡、營養狀況及激素水平的影響，且病毒和表淺的細菌感染時CRP通常升高不明顯；而PCT水平在局部感染患者中變化不顯著，且部分革蘭陽性菌、真菌、霉菌感染后可能并不能引起PCT升高。NLR是新型炎癥反應標志物。既往研究顯示，NLR水平隨膿毒癥[16]、急性胰腺炎[17]、創傷性顱腦損傷[18]病情嚴重程度增高而升高。高慧禎等[19]發現，單純糖尿病足組、DFU組血清NLR均高于健康對照組，且DFU組高于單純糖尿病足組。丁勝蘭等[20]研究發現，合并骨髓炎DFU患者血清NLR高于非骨髓炎組，截肢患者血清NLR亦顯著高于非截肢患者。本研究結果顯示，隨Wagner分級、下肢缺血程度、感染程度加重，血清NLR呈逐漸增高的趨勢，提示血清NLR水平能反映DFU患者病情嚴重程度，與上述報道[19-20]相符。可能的原因：①發生DFU時，局部損傷可趨化中性粒細胞至損傷部位，釋放各種蛋白水解酶，進一步加重組織損傷；②中性粒細胞同時釋放白細胞介素-1(IL-1)、IL-6等多種炎性因子，引起級聯性炎癥反應；③中性粒細胞亦可釋放大量氧自由基，導致淋巴細胞凋亡增多，引起免疫反應減弱，進一步加重感染[21-23]。

3.2NLR與DFU患者預后 早期預測DFU患者預后情況并及時調整治療方案，有助于改善患者預后。既往研究顯示，NLR升高與糖尿病腎病關系密切，并可早期預測糖尿病腎病發生[23]。谷沛等[24]研究顯示，入院時NLR升高可能是DFU患者下肢嚴重缺血的標志，截肢的風險升高。丁勝蘭等[20]的研究中，入院時NLR預測DFU患者截肢的敏感度為73.2%。曹志遠等[25]研究表明，NLR升高是DFU患者預后不良的獨立危險因素，且NLR預測DFU患者預后不良的AUC高于CRP及D-二聚體。李志超等[13]研究認為，入院時NLR升高的DFU患者截肢后預后不良的風險增加96.8%。侯懷哲等[26]認為，檢測NLR水平能評估DFU患者康復效果。但上述研究的多因素分析中，NLR多作為連續變量處理，其結果可接受性及臨床實用性較差。本研究將NLR作為分類變量處理，結果顯示，入院時NLR>6.58的DFU患者預后不良的風險是入院時NLR≤6.58的1.58倍，符合上述報道[23-25]結果，可能是由于NLR水平越高，DFU患者下肢缺血越嚴重，且病變不可逆，雖然經過積極治療，但預后也很難改善。且進一步行ROC曲線分析發現，NLR預測DFU患者預后不良的AUC高于CRP，提示其可能替代CRP作為評估DFU患者病情嚴重程度及預后的分子標志物。

綜上所述，DFU患者短期預后不良風險高，NLR能反映其病變程度且早期預測預后不良。DFU作為糖尿病慢性并發癥之一，不僅影響其肢體功能，且嚴重影響心理健康，有效的干預對患者的恢復有積極作用。因此，醫務人員應積極探索合理、適宜的干預模式，以改善DFU患者的預后[27]。本研究存在的局限性：①為單中心研究，結果需大樣本量研究進一步證實；②回顧性分析，可能存在未被控制的混雜因素；③單個指標預測的價值相對有限，未聯合其他指標進行綜合分析，且NLR臨界值的臨床指導意義需進一步明確。