GCH1基因突變致多巴反應性肌張力不全一例

黃健星 林小群 黃潔馨

【摘要】 多巴反應性肌張力不全（DRD）是一種常染色體顯性或隱性遺傳運動障礙疾病，病理特征為黑質紋狀體多巴胺含量減少，主要表現為兒童期肌張力障礙， 小劑量左旋多巴可以改善癥狀。三磷酸鳥苷環化水解酶1（GCH1）基因是其致病基因之一。該文報道1例GCH1基因突變所致的DRD患兒，其以步態異常為主訴，行走時出現肌張力不全姿勢，癥狀晨輕暮重，經基因檢測證實其GCH1基因出現雜合性突變。接受小劑量左旋多巴治療后患兒神經系統體征基本消失，于小兒神經科門診隨診2年，運動功能良好。臨床上對于病因不明的肌張力障礙患兒， 需警惕DRD的可能， 盡早識別和治療可明顯改善預后，預防殘疾的發生。

【關鍵詞】 多巴反應性肌張力不全;三磷酸鳥苷環化水解酶1基因;左旋多巴

Dopa-responsive dystonia induced by GCH1 gene mutation： a case report Wong Kin-Sing， Lam Sio-Kuan， Wong Kit-Hing.department of pediatrics， Kiang Wu Hospital， Macao Special Administrative Region， China

Corresponding author，Wong Kin-Sing，E-mail： star-wong311@hotmail.com

【Abstract】 Dopa-responsive dystonia（DRD） is an autosomal dominant or recessive dyskinesia， which is pathologically characterized with reduced amount of dopamine in the substantia nigra and striatum. DRD is mainly manifested with dystonian in early childhood. Low-dose levodopa can mitigate relevant symptoms. Guanosine triphosphate cyclohydrolase I （GCH1） gene is the pathogenic gene of DRD. In this article， 1 child diagnosed with DRD induced by GCH1 gene mutation was reported. Gait abnormality was the chief complaint. The child showed dystonic posture when walking. These symptoms were mitigated in the morning and aggravated during night. Gene detection confirmed the incidence of heterozygous mutation of GCH1 gene. The neurological symptoms of this child were basically cured after low-dose levodopa therapy. During 2-year follow-up at Department of Pediatric Neurology， motor function was restored to normal. In clinical practice， the possibility of DRD should be considered for pediatric dystonia with unknown causes. Prompt diagnosis and treatment can significantly improve clinical prognosis and prevent the incidence of disability.

【Key words】 Dopa-responsive dystonia; GCH1 gene; Levodopa

多巴反應性肌張力不全（DRD， 又稱Segawa?。瑢儆谏窠泜鲗镔|病變， 是累及神經系統的罕見疾病。兒童時期往往以步態異常為首發癥狀，給予小劑量左旋多巴癥狀可好轉。遺傳方式多為常染色體顯性遺傳，三磷酸鳥苷環化水解酶1（GCH1）基因是DRD的致病基因（GCH1基因突變也可以表現為常染色體隱性遺傳），其他基因例如酪氨酸羥化酶 （TH）、 墨蝶呤還原酶（SPR）突變則表現為常染色體隱性遺傳。本文報道1例DRD，基因測序顯示其存在GCH1基因突變，具體如下。

病例資料

一、一般情況

患兒女，8歲4個月，因步態異常8月余于2019年7月30日入住澳門鏡湖醫院兒科?；純壕徛鸩?，無明顯誘因下于行走時出現肌張力不全姿勢，表現為右下肢屈曲內翻，伴右上肢僵硬，晨輕暮重，經晚上休息后早上好轉，無伴頭痛、抽搐?；純撼錾氛?，既往史無特殊， 自幼運動、語言發育正常，智力正常，學習成績可。其父親有輕微步態異常10余年，未予重視，此前未曾就診，其母親身體健康。

二、體格檢查、實驗室及輔助檢查

體格檢查：發育正常，無特殊面容及皮膚胎記，心、肺、腹無特殊，顱神經檢查無特殊，四肢各關節未見畸形，脊柱未見異常，肌容積正常，四肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常，生理反射正常，右側髁陣攣陽性，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性，共濟試驗完成準確。實驗室及輔助檢查：外周血常規正常，ESR不高，肝腎功能、心肌酶、電解質及血氣分析正常，催乳素正常，銅藍蛋白正常，血氨、乳酸不高，RF、抗核抗體、抗雙鏈DNA及抗O均陰性，血串聯質譜氨基酸及肉堿譜正常，尿氣相色譜有機酸正常。雙下肢立位X線片檢查未見異常。顱腦及脊髓MRI平掃及增強未見異常。上下肢神經運動感覺傳導速度檢測正常。

三、診治經過

根據患兒臨床表現高度懷疑DRD，予其小劑量左旋多巴作診斷性治療，劑量為40 mg/d[相當于1.5 mg/（kg·d）]，治療1周后患兒癥狀好轉，2019年8月基因外顯子測序+Sanger測序提示GCH1基因雜合性剪接位點突變c.626 + 1G>T，其父親有同樣的突變而母親沒有，見圖1?；純涸\斷DRD明確，囑其長期服用左旋多巴及在小兒神經科門診接受長期隨診，隨診2年余時其神經系統體征基本消失，運動功能良好，病情穩定。

討 論

DRD于1976年由Segawa首次描述，故又稱為Segawa病[1]。其臨床表現多樣，主要表現為肌張力不全及帕金森樣癥狀，以晨輕暮重現象、小劑量多巴治療有顯著且持續的療效為特點[2]。文獻報導部分病例可出現不典型癥狀，例如新生兒期起病、嚴重運動障礙（吸吮、吞咽困難，嚴重肌張力低下，眼瞼下垂，抽搐，智能倒退，疲乏，激惹，反復體溫過低等），被稱為DRD-plus[3]。本例DRD的診斷依據如下：①學齡期女性，緩慢起病;②行走時可見肌張力不全姿勢，晨輕暮重;③右側髁陣攣陽性;④其父親有輕微步態異常;⑤小劑量左旋多巴治療有明顯效果;⑥患兒及其父親基因檢測結果均為GCH1 基因雜合性剪接位點突變 c.626 + 1G > T。

DRD的遺傳方式多為常染色體顯性遺傳或隱性遺傳， 隱性遺傳患者癥狀較顯性者嚴重。除了GCH1之外，其他基因如TH、SPR突變也可致DRD或DRD-plus[4-5]。相同的基因突變可有臨床表型異質性，癥狀的嚴重程度與突變的數量、酶活性減少的程度有關。本例患兒GCH1基因突變 c.626 + 1G > T，為雜合性突變， 該基因為剪接位點（+1）突變， 發生功能缺失， 是導致DRD的致病因素， 正常人攜帶頻率為0， 有權威的研究和數據庫支持該突變是致病的， 且多項計算機模擬計算預測此剪接位點突變為有害的影響， 根據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南，判定該突變位點為致病性突變（PSV1+PM2+PP5+PP3）。GCH1基因突變典型表現為年輕患者、以下肢肌張力不全為首發癥狀、無明顯認知功能受累等，本例患兒臨床表現和文獻報導相符[6]。

與帕金森病黑質紋狀體多巴胺神經元進行性變性死亡不同，DRD沒有細胞減少[7]。DRD屬于神經傳導物質病變，是由于腦內神經傳導物質的生化改變所致。GCH1參與合成四氫生物喋呤（BH4）的首個步驟，BH4是TH的輔酶，TH把酪氨酸合成多巴胺，因此，GCH1缺乏會阻礙TH將酪氨酸轉化為多巴胺[6]。BH4也是苯丙氨酸羥化酶的輔酶，如肝臟缺乏此酶，會導致苯丙酮尿癥（PKU） [8]。但GCH1缺乏不會導致PKU，原因是不同器官表達不同比例的正常/突變mRNA，這使不同器官的GCH1活性有所不同，DRD患者的GCH1缺乏選擇性地影響腦部而不影響肝臟。故DRD患者沒有PKU的癥狀。

兒童肌張力不全，臨床上需要排除獲得性因素，包括圍產期缺血缺氧、顱腦外傷、顱內感染、腦血管意外、藥物中毒及腦腫瘤[9]。病因不明者可診斷性試用左旋多巴以排除DRD[10]。雖然DRD不常見，但DRD患兒經小劑量左旋多巴治療往往獲得好轉，因此對于表現為特發性肌張力不全者，在排除上述獲得性病因后，非常值得試用左旋多巴以進一步明確是否為DRD。DRD患兒需要長期使用左旋多巴，開始劑量通常為1 mg/（kg·d），逐漸緩慢上調劑量以獲得最佳效果， 目標劑量可達5～10 mg/（kg·d）， 部分患兒無需達到此劑量即可獲得顯著效果[11]。

DRD容易被誤診漏診，部分患者起病至獲得診斷的時間可長達十余年[12]。如患者未能獲得適當治療，基底節長期缺乏多巴胺會致調節運動功能出現混亂，DRD的肌張力不全及帕金森樣癥狀漸漸加重，對左旋多巴的治療最終不再有反應。故臨床醫師應提高對DRD的認識水平，及早實施診斷與治療，這將對此病患兒的預后有很大幫助，可有效預防殘疾的發生。

參 考 文 獻

[1] Segawa M， Hosaka A， Miyagawa F， et al. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Adv Neurol，1976，14：215-233.

[2] Furukawa Y. GTP Cyclohydrolase 1-Deficient Dopa-Responsive Dystonia. 2002 Feb 21 [updated 2019 Jan 24]. In： Adam M P， Ardinger H H， Pagon R A， et al， editors. GeneReviews? [Internet]. Seattle （WA）： University of Washington， Seattle; 1993–2021. PMID： 20301681.

[3] Cherian A， Paramasivan N K， Divya K P. Dopa-responsive dystonia， DRD-plus and DRD look-alike： a pragmatic review. Acta Neurol Belg，2021，121（3）：613-623.

[4] Dong H Y， Feng J Y， Yue X J， ?et al. Dopa-responsive dystonia caused by tyrosine hydroxylase deficiency： three cases report and literature review. Medicine （Baltimore），2020，99（33）：e21753.

[5] Froukh T. Genetic study in a family with dopa-responsive dystonia revealed a novel mutation in sepiapterin reductase gene. Pak J Med Sci，2019，35（6）：1736-1739.

[6] Yoshino H， Nishioka K， Li Y， et al. GCH1 mutations in dopa-responsive dystonia and Parkinson’s disease. J Neurol，2018，265（8）：1860-1870.

[7] 張旺明，徐如祥.帕金森病的病理生理研究進展.新醫學，2002，33（5）：165-167.

[8] van Wegberg A M J， MacDonald A， Ahring K， et al. The complete European guidelines on phenylketonuria： diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis，2017，12（1）：162.

[9] Albanese A， Di Giovanni M， Lalli S. Dystonia： diagnosis and management. Eur J Neurol，2019，26（1）：5-17.

[10] Randby H， Salvador C L， Oppeb?en M， et al. Dopa-responsive dystonia. Tidsskr Nor Laegeforen，2018，138（19）.

[11] Luc Q N， Querubin J. Clinical management of dystonia in childhood. Paediatr Drugs，2017，19（5）：447-461.

[12] Kim W， Cho J S， Shim Y K， et al. Early-onset autosomal dominant GTP-cyclohydrolase I deficiency： diagnostic delay and residual motor signs. Brain Dev，2021，43（7）：759-767.

（收稿日期：2021-07-25）

（本文編輯：洪悅民）