延胡索酸水合酶缺陷型平滑肌瘤的研究進展

王晴 鄭晶瑩 丁連英 趙韋欣 王夢齊 趙淑華

子宮平滑肌瘤是女性生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤，惡變率極低。延胡索酸水合酶（FH）缺陷型平滑肌瘤是子宮平滑肌瘤的一種特殊病理類型，現(xiàn)有報道的發(fā)生率不一，發(fā)病年齡比一般子宮平滑肌瘤提前10 年。它既可能為FH 基因的胚系突變，也可是體系突變，兩者的治療及預(yù)后大相徑庭。因臨床罕見且缺乏回顧性研究，現(xiàn)就FH 缺陷型平滑肌瘤的研究進展作一綜述，以加深臨床醫(yī)師對該病的認識和理解，提高診治水平。

一、病 因

FH 缺陷型平滑肌瘤是一種由FH 基因突變引起的女性生殖系統(tǒng)良性疾病。根據(jù)FH 基因突變來源不同，分為2 種情況，一是胚系突變，與遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（HLRCC）綜合征相關(guān)。HLRCC 綜合征又叫Reed 綜合征，是一種罕見的FH 基因胚系突變的常染色體顯性遺傳性疾病，受累的群體易出現(xiàn)皮膚平滑肌瘤、早發(fā)性子宮平滑肌瘤和腎癌。1973 年，Reed 等報道了2 個家族的成員表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳的皮膚平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤，以及1 例20歲的腎細胞癌患者，因此被命名為Reed 綜合征。2001 年Launonen 等提出了HLRCC 綜合征，2002 年Tomlinson 等證實HLRCC 綜合征是由編碼FH 基因的胚系雜合子致病變異導(dǎo)致。據(jù)報道，全世界已發(fā)現(xiàn)超過300 例HLRCC 綜合征患者。編碼FH 基因位于常染色體1q 42.3-43，大多數(shù)HLRCC 綜合征患者都會有FH 基因的突變導(dǎo)致FH 染色陰性，包括錯義、無義、移碼、插入、剪接位點突變和完全缺失等，以錯義突變最常見。但也有FH 染色陽性的報道，這可能與突變類型不同導(dǎo)致蛋白表達不同有關(guān)。絕大多數(shù)女性HLRCC 綜合征患者會出現(xiàn)子宮平滑肌瘤，而當不涉及腎癌這一群體時，HLRCC 綜合征又叫多發(fā)性皮膚和子宮肌瘤病，簡稱MCUL。Miettinen 等提出這是一種FH 的雙等位基因失活導(dǎo)致的疾病，即存在胚系和體系等位基因的失衡，符合經(jīng)典的克努森（Knudson）抑癌基因失活假說。二是體系突變的散發(fā)性平滑肌瘤，F(xiàn)H 缺陷型平滑肌瘤以體系突變居多。Rabban 等進行的一項包含2060 例子宮平滑肌瘤的研究中，有1.4%為FH缺陷型平滑肌瘤，僅0.24%與HLRCC 綜合征有關(guān)。

二、臨床表現(xiàn)

FH 缺陷型平滑肌瘤的臨床表現(xiàn)與一般子宮肌瘤無異，包括經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、腹痛、腹脹等，但HLRCC 綜合征中的肌瘤一般多而大（至少有1 個直徑≥10 cm）且容易復(fù)發(fā)，癥狀體征更加嚴重，在術(shù)中發(fā)現(xiàn)肌瘤的數(shù)量和體積均較術(shù)前多和大。FH 缺陷型平滑肌瘤中的HLRCC 綜合征患者發(fā)病年齡比一般子宮平滑肌瘤更低，臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜和特殊。此綜合征中的皮膚平滑肌瘤可發(fā)生在皮膚直毛肌、生殖器、乳頭和血管上，以皮膚直毛肌上多見。臨床表現(xiàn)為皮膚上出現(xiàn)多個大小不等痛性的斑疹或丘疹，可分布在軀干、上下肢、頭、頸等。直毛肌為能量感受器，因此這些隆起的皮損在受到摩擦或寒冷刺激時會導(dǎo)致皮神經(jīng)受壓和缺血而產(chǎn)生痛覺。有學(xué)者總結(jié)HLRCC綜合征的主要臨床診斷標準是伴有刺痛的多發(fā)性皮膚或毛發(fā)平滑肌瘤。因此，皮膚損害是HLRCC 綜合征中最敏感和特異的表現(xiàn)，也是最早出現(xiàn)的表現(xiàn)。腎癌為HLRCC 綜合征中不常見卻是最嚴重的臨床表現(xiàn)，可出現(xiàn)腰痛、血尿等，是患者死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計約15%的MCUL 患者會發(fā)展為侵襲性腎癌，主要為2 型乳頭狀腎癌。乳頭狀腎癌可分為1 型和2 型，前者與胚系MET基因突變有關(guān)，HLRCC 綜合征中的腎癌主要是2型，為胚系FH 基因突變所致。此型腎癌發(fā)病年齡早，發(fā)病階段高，侵襲性高，早期易轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，但HLRCC 綜合征中的子宮平滑肌瘤有助于早期發(fā)現(xiàn)侵襲性腎癌。

三、形態(tài)學(xué)特征

大體上，與典型子宮肌瘤的質(zhì)硬、漩渦樣結(jié)構(gòu)不同，F(xiàn)H 缺陷型平滑肌瘤大多軟而無形。組織學(xué)上，在生殖系FH 突變的背景下發(fā)生的平滑肌瘤細胞可能表現(xiàn)出獨特的形態(tài)學(xué)特征，被稱為FH-d形態(tài)學(xué)，包括高細胞性、突出的核仁、核周透明暈、胞漿嗜酸性、細胞質(zhì)纖維狀、鹿角樣血管、細胞呈鏈樣和柵欄樣排列。由于這些平滑肌瘤細胞的核異型性及大體形態(tài)的不同，可能會被過度診斷為平滑肌肉瘤，但平滑肌肉瘤中可能并無FH基因缺陷。FH 的免疫組織化學(xué)染色（IHC）有助于鑒別，如Llamas-Velasco 等報道7 例平滑肌肉瘤FH 染色均為陽性。Siegler 等報道31 例平滑肌肉瘤FH 染色均為陽性。Harrison 等報道88例平滑肌肉瘤無1 例出現(xiàn)FH 染色缺失。也有學(xué)者提出平滑肌肉瘤與FH 突變有關(guān)，不能排除為偶然事件，所以不能過分依賴IHC。Chan 等提出FH 的IHC 結(jié)果與平滑肌瘤類型及FH-d 形態(tài)學(xué)范圍無明顯相關(guān)性，說明IHC 對FH-d 形態(tài)學(xué)沒有獨特的價值。為避免漏診，對于年輕的子宮肌瘤患者，即使在FH 的IHC 陽性情況下，也應(yīng)該考慮對有FH-d 形態(tài)學(xué)特征的患者進行適當?shù)倪z傳咨詢和檢測。盡管并非所有的FH 缺陷型平滑肌瘤的FH IHC 均呈陰性，但IHC 對于避免誤診為平滑肌肉瘤或惡性潛能不確定的平滑肌腫瘤還是有意義的。FH-d 形態(tài)學(xué)還可以出現(xiàn)在各種子宮平滑肌瘤，最常見的是有奇異細胞核的平滑肌瘤，也有常規(guī)的和細胞性平滑肌瘤，可以是彌漫性和局灶性存在，而這可能是FH 基因的體細胞突變，而不是胚系突變。

四、診斷及鑒別診斷

常見的子宮平滑肌瘤主要依靠影像學(xué)檢查及婦科體格檢查作出診斷并給予個體化治療，惡變率極低，積極治療后不會影響壽命。Chayed 等指出HLRCC 綜合征相關(guān)腎癌的平均診斷年齡比散發(fā)性腎癌要早27.32 年，這就突出了早期篩查的重要性。因此對于此型平滑肌瘤，最重要的是期望通過子宮平滑肌瘤識別出HLRCC 相關(guān)腎癌，通過常見的子宮肌瘤人群縮小HLRCC 綜合征可疑人群范圍。FH 缺陷型平滑肌瘤是HLRCC 相關(guān)腎癌最常見的前哨表現(xiàn)，幾乎所有的HLRCC 綜合征女性有癥狀性子宮肌瘤，其發(fā)病年齡在腎癌之前，集中在30～40歲，是少見的遺傳性婦科腫瘤綜合征的良性前哨腫瘤。因此，子宮平滑肌瘤術(shù)后監(jiān)測更加重要，IHC 發(fā)現(xiàn)FH 染色異常的患者，轉(zhuǎn)診正式的遺傳咨詢可以盡早使部分HLRCC 綜合征患者受益。Rabban 等提出在散發(fā)性子宮平滑肌瘤中發(fā)生HLRCC 綜合征的診斷標準：低倍鏡下可見鹿角形血管、肺泡狀水腫、鏈狀分布的平滑肌細胞，細胞核奇特；高倍鏡下可見大核仁，周圍有暈狀的胞漿嗜酸性小球。若出現(xiàn)低倍鏡下的任何一種形態(tài)學(xué)特征，就應(yīng)進行高倍鏡評估，若仍符合標準，建議進行HLRCC 綜合征的正式遺傳基因檢測評估。Alsolami 等又提出因缺乏特異性，僅憑形態(tài)學(xué)不足以識別與HLRCC 相關(guān)的子宮肌瘤。FH 缺乏會導(dǎo)致腫瘤細胞延胡索酸堆積，引起細胞內(nèi)蛋白質(zhì)琥珀酸鹽異常。將半胱氨酸殘基修飾為S-（2-琥珀酸）-半胱氨酸（2SC），而2SC 也可以通過IHC 檢測出來，且較FH 更加敏感和具有特異性，可能有助于鑒別，但由于其抗體未商業(yè)化，未能常規(guī)應(yīng)用于臨床。但是FH 基因異常并不等同于HLRCC，僅僅依靠FH 是否表達會造成一部分綜合征患者的漏診。因此，散發(fā)性與遺傳性的鑒別仍是一個巨大挑戰(zhàn)，雖然FH-d 形態(tài)學(xué)的臨床價值有限，但它的確有助于提高HLRCC 綜合征的檢出率。對有更為嚴重的子宮肌瘤臨床癥狀的年輕女性，應(yīng)充分了解其既往史、家族史，常規(guī)行組織病理學(xué)檢查及IHC，對FH 表達異常的患者應(yīng)積極轉(zhuǎn)診分子遺傳性檢測，以期提早干預(yù)侵襲性腎癌，使患者受益。

五、治療及預(yù)后

子宮平滑肌瘤的治療不言而喻，但包括促性腺激素釋放激素和宮內(nèi)節(jié)育器在內(nèi)的保守治療卻對HLRCC 綜合征中的子宮平滑肌瘤大多無效，因此HLRCC 綜合征的年輕肌瘤患者一般會經(jīng)歷至少1 次子宮肌瘤切除術(shù)，因反復(fù)復(fù)發(fā)且癥狀嚴重選擇再次手術(shù)或者子宮切除術(shù)，患者年齡通常＜ 40歲。子宮切除術(shù)是這類患者最佳的治療方式。但需要注意的是，HLRCC 綜合征中的子宮肌瘤與散發(fā)性子宮肌瘤相比，雌激素、孕激素受體和缺氧誘導(dǎo)血管生成因子表達增加，且血管化程度更高，因此在手術(shù)時應(yīng)特別注意出現(xiàn)出血等并發(fā)癥。在HLRCC 綜合征中同時存在的皮膚平滑肌瘤的治療可根據(jù)病情嚴重程度以及病變范圍選擇相應(yīng)的藥物（首選作用于平滑肌細胞的藥物）、手術(shù)和物理療法（冷凍、激光等）。Miettinen 等對1583 例子宮肌瘤患者的隨訪以及對平滑肌肉瘤的檢測發(fā)現(xiàn)FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的生物學(xué)潛能很低，但HLRCC 綜合征相關(guān)腎癌這一特殊類型惡性程度高，子宮和皮膚平滑肌瘤的盡早發(fā)現(xiàn)和治療可使此型腎癌患者受益。由于腎癌具有快速侵襲性生長的特點，一旦發(fā)生，即使腎癌體積很小，也不建議積極監(jiān)測，而應(yīng)廣泛手術(shù)切除。由于此型腎癌對于化學(xué)治療、免疫治療或傳統(tǒng)靶向治療無反應(yīng)，目前轉(zhuǎn)移性腎癌的治療還是基于抗血管生成藥和免疫治療，如舒尼替尼、貝伐單抗、厄洛替尼等。但針對性治療仍未有相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)公布。而散發(fā)性FH 缺陷型子宮平滑肌瘤多見，惡變率低，預(yù)后較好。對于FH 缺陷型子宮平滑肌瘤中的HLRCC 綜合征群體需要高度重視，因其大多并發(fā)嚴重的腎臟病變而致預(yù)后差。因此對無任何相關(guān)臨床表現(xiàn)的群體可能不需要進行分子遺傳性檢測，價格昂貴且收益甚低。建議對有高危因素（陽性家族史：女性曾行早期子宮切除術(shù)、有皮膚病變或相關(guān)腎臟病變，男性曾有皮膚病變或相關(guān)腎臟病變）的群體每2 年行1 次皮膚檢查，8～10歲起每年進行1 次腹部影像學(xué)檢查，15歲起每年進行婦科咨詢，18歲起進行子宮切除及計劃生育方面的咨詢，以改善預(yù)后。

六、結(jié)語

綜上所述，F(xiàn)H 缺陷型平滑肌瘤的鑒別診斷十分關(guān)鍵，是否能識別出HLRCC 相關(guān)平滑肌瘤對患者后續(xù)治療及預(yù)后有重要意義。FH 缺陷型平滑肌瘤及相關(guān)綜合征的診治仍有一段很長的路要走。