腫瘤血管新生及中醫藥抗腫瘤血管新生的研究進展

張金華 田園 楊曉萍

腫瘤血管新生是腫瘤細胞、內皮細胞等相互作用的復雜過程，其主要過程是內皮細胞受到腫瘤細胞等分泌的促血管生長因子的刺激被激活，分泌多種蛋白酶，使血管基底膜及細胞外基質被降解，內皮細胞在多種趨化因子作用下增殖游走、出芽，在黏附分子作用下與周細胞形成管腔，成熟和穩定后產生新的腫瘤血管。腫瘤血管新生是腫瘤生長、侵襲轉移的重要基礎，其過程受到多種促血管生長因子或抑制因子、信號通路等的調控。中醫藥具有多種有效活性成分，可以多途徑、多靶點抑制腫瘤血管新生，因此在抑制腫瘤血管新生方面具有獨特優勢。

一、腫瘤血管新生的研究

腫瘤血管新生的調控因素較多，近年來有關腫瘤血管新生的研究主要集中在對血管生長因子如血管內皮生長因子（VEGF）、缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、環氧合酶-2（COX-2）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）等方面的研究。

1.VEGF

VEGF 是一種具有多種生物活性功能的糖蛋白，VEGF 包括VEGF-A、VEGF-B 及VEGF-C 等，與血管內皮細胞上其相應受體VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3 等特異性結合，引起受體二聚化，胞內激酶活化，催化底物蛋白磷酸化，最終啟動細胞內信號傳導，產生生物學效應，刺激內皮細胞增殖、遷移，增加血管通透性，促進腫瘤血管新生。趙春清等（2014）研究發現，大腸癌組織中VEGF 高表達，且與微血管密度（MVD）呈明顯正相關，說明VEGF 促進大腸癌血管新生。

2.COX-2

COX-2 可抑制內皮細胞凋亡、促進其遷移、上調多種促血管生長因子的表達，從而促進腫瘤血管新生。研究者發現，COX-2 是合成前列腺素的限速酶，通過前列腺素E上調VEGF 的表達，促進肝癌的血管新生及發生發展。

3.HIF-1α

HIF-1 是由HIF-1α 和HIF-1β 亞基組成的一種異二聚體轉錄復合物，在缺氧條件下HIF-1α 穩定化，HIF-1α 易位至細胞核并與HIF-1β 結合形成活性HIF-1 復合物，激活調節細胞存活的VEGF等各種基因的轉錄。俞崢等發現，在肺轉移瘤組織中HIF-1α 和VEGF 的表達呈正相關，且兩者的表達在轉移瘤中明顯高于原發非小細胞肺癌組織中的表達，提示HIF-1α 可能通過上調VEGF 表達，促進腫瘤血管生成及轉移。

4.TGF-β 超家族成員

Saito 等（1999 年）認為TGF-β1 在多種腫瘤組織中都有高表達，具有調控上皮細胞分化增殖的作用，可通過上調VEGF 表達，促進腫瘤血管新生。

5.血管生成素-2（Ang-2）與特異性酪氨酸激酶受體-2（Tie-2）

Ang-2 分布于內皮細胞及腫瘤細胞等，可以增加內皮細胞對相關生長因子的敏感性，降低內皮細胞之間的黏附，促進內皮細胞遷移，從而刺激腫瘤血管新生。Tie-2 是Ang 的受體，參與調控腫瘤血管的成熟、重塑。劉新蘭等發現，Ang-2 及Tie-2 在大腸癌組織中高表達，Ang-2 及Tie-2 的表達與MVD 呈正相關，提示Ang-2 及Tie-2 促進大腸癌血管新生。

6.堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）

bFGF 是一種多肽類生長因子，可以刺激內皮細胞增殖、遷移，促進腫瘤血管新生。有研究發現，大腸癌組織中bFGF 高表達，而且其表達與MVD 呈正相關，提示bFGF 可能通過刺激內皮細胞增殖等作用，促進大腸癌血管新生。

7.信號傳導和轉錄激活因子3（STAT3）

STAT3 是一種可調控細胞增殖、血管新生等多種細胞過程的轉錄因子，可促進VEGF 的表達，參與腫瘤血管新生。伍婧等發現，大腸癌組織中STAT3、VEGF 的表達明顯上調，而且與微血管計數呈正相關，提示STAT3 可上調VEGF 的表達，促進大腸癌血管新生。

8.Wnt/β-catenin 信號通路

Wnt/β-catenin 信號通路主要由β-catenin 匯集到細胞核內激活下游靶基因如VEGF、c-myc、cyclinDl、基質金屬蛋白酶（MMP）-7 等的轉錄表達，參與腫瘤的血管新生、增殖轉移等。劉宣等研究發現，Wnt/β-catenin 信號通路的激活可誘導人結腸癌HCT116 細胞VEGF 的表達，從而促進大腸癌血管新生。

9.MMP

MMP 可降解血管基底膜及細胞外基質中的膠原等基質成分，促進血管內皮細胞遷移，從而促進血管新生。江忠清（2003）等研究發現，MMP-9在宮頸癌細胞膜、細胞漿中高表達，且與MVD 呈正相關，表明MMP-9 可促進宮頸癌血管生成。高雙英等研究表明，腫瘤相關巨噬細胞可上調MMP-2 表達，促進結腸癌血管新生。

10.血管內皮細胞抑制素

血管內皮細胞抑制素是內源性抗血管生成因子，通過誘導血管內皮細胞凋亡、抑制其增殖及遷移，抗血管生成。姚強等研究發現內皮細胞抑制素抑制小鼠肉瘤移植瘤的血管生成及腫瘤生長，且其作用具有濃度依賴性。

二、中醫藥抗腫瘤血管新生的研究

腫瘤血管新生在不少中醫學家認為是因痰濁、淤血、濕毒等伏邪、余毒長期搏結、侵蝕絡脈，導致其無節制過度增生發生改變，導致腫瘤的復發和轉移。有學者認為，正氣虛損能影響機體的免疫自穩和監視功能，形成免疫抑制的腫瘤微環境，促進腫瘤血管新生，故正氣虛損是腫瘤血管新生的內在因素。不少具有活血化淤、健脾祛濕解毒、化痰降濁、扶助正氣等功效的中藥及復方等已被現代醫學研究證實具有抗腫瘤血管新生的作用，其主要作用機制體現在3 個方面：促進腫瘤血管內皮細胞凋亡及抑制其增殖遷移，抑制腫瘤血管生長因子的表達，抑制MMP 的表達。

1.促進腫瘤血管內皮細胞凋亡及抑制其增殖遷移

腫瘤血管內皮細胞增殖遷移是腫瘤血管新生的重要過程。現代研究表明，一些具有扶正、解毒等功效的單味中藥及活性成分可直接作用于腫瘤血管內皮細胞，促進其凋亡、抑制其增殖遷移。王志雄等發現桑葉可誘導乳腺癌血管內皮細胞凋亡，阻滯細胞周期，抑制乳腺癌血管內皮細胞的增殖。李卓虹等研究表明，中藥青黛的活性成分靛玉紅，可抑制肝癌血管內皮細胞的增殖遷移，抗肝癌血管新生。

部分解毒祛淤、扶正功效的中藥復方或中成藥也可直接作用于腫瘤血管內皮細胞，促進其凋亡或抑制其增殖遷移。尹麗慧等（2002 年）發現，參麥注射液可抑制內皮細胞增殖遷移，抗血管新生，而且其作用呈劑量依賴性。賈英杰等（2004年）研究發現解毒祛淤復方（姜黃、蜂房等）可促進腫瘤血管內皮細胞凋亡，抑制家兔角膜移植瘤的血管生成。

2.抑制VEGF 等血管生成因子的表達

現代研究表明，一些活血化淤、扶正、化痰、解毒功效的單味中藥及活性成分可抑制VEGF 等血管生成因子的表達。Sui 等研究發現，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠抑制裸鼠大腸癌移植瘤的微血管生成，并下調HIF-1α 的表達抑制腫瘤血管新生。徐步遠等研究發現，姜黃素可能通過下調Lewis 肺癌小鼠內VEGF 的表達、上調血管內皮細胞抑制素的表達，抑制腫瘤血管生成。陳敏遠等研究表明，大黃素可能通過下調Ang-2、Tie-2 及VEGF 等的表達，對胰腺癌SW1990 細胞裸鼠原位移植瘤的新生血管有抑制作用。Liu 等發現，氧化白藜蘆醇可下調CD31、VEGFR3及VEGF-C表達，抑制小鼠H22 肝癌血管新生。Lin 等研究發現，夏枯草可能通過抑制STAT3 信號通路活性，下調VEGF-A、VEGFR2 的表達，抗人結腸癌HT-29 細胞裸鼠移植瘤血管新生。

部分健脾解毒、活血化淤等功效的中藥復方或中成藥，可直接或間接抑制VEGF 等血管生成因子的表達。劉寧寧等發現，健脾解毒方（黃芪、野葡萄藤等）可能通過調控Wnt/β-catenin 信號通路，使幽門螺桿菌誘導的人胃癌細胞VEGF、bFGF、Ang-2 表達下調，從而抑制胃癌血管新生。王興龍發現，健脾益氣方劑（黨參、白術、當歸等）可能通過下調VEGF、VEGFR2、HIF-1α及COX-2 的表達，抑制胃癌SGC-7901 血管新生。夏雨等發現中藥復方腸復康膠囊（薏苡仁、人參、莪術等）可能通過下調VEGF、VEGFR2 的表達，抑制人結腸癌HT29 細胞裸鼠移植瘤的腫瘤血管新生。

3.抑制MMP 的表達

研究表明，一些具有活血化淤、解毒功效的單味中藥及活性成分，可抑制MMP 的表達。袁昌勁等發現，去甲斑蝥素能抑制人結腸癌細胞HCT-116 裸鼠皮下移植瘤血管新生，其機制可能是下調MMP-2、VEGF 及內皮細胞鈣黏蛋白等的表達。Sinha 等發現，葫蘆素B 抑制乳腺癌血管新生的機制，可能與抑制VEGF 介導的FAK 磷酸化和MMP-9 的表達有關。

部分扶正、活血化淤、解毒等功效的中藥復方也可直接或間接下調MMP-2、MMP-9 的表達。王中奇等研究發現，肺巖寧方（黃芪、白術等）能抑制C57BL/6 小鼠Lewis 肺癌血管新生，其機制可能是下調MMP-2、MMP-9 的表達。張夢月等發現，黃連解毒湯（黃連、黃芩等）可能通過抑制MMP-9、VEGF 的表達，抗小鼠S180 肉瘤血管新生。楊彥等發現，解毒活血復方（喜樹果、薏苡仁）抑制人結腸癌LoVo 細胞裸鼠原位移植瘤血管新生，可能機制與抑制STAT3 的活性，下調VEGF、MMP-2 的表達有關。

三、小 結

腫瘤血管新生是腫瘤發展轉移的關鍵因素，因此為有效控制腫瘤進展，必將不斷深入研究腫瘤血管新生的相關機制等。目前腫瘤血管新生的研究主要集中在VEGF 及與之相關的血管生長因子、信號通路方面，研究顯示HIF、TGF-β1、STAT3、Wnt/β-catenin 信號通路等都可通過調控VEGF 的表達，參與腫瘤血管新生，為靶向抗腫瘤血管新生提供了依據。目前不少中醫學者對于腫瘤血管新生方面的認識是正氣虧虛為本，痰濁、淤血、濕毒等伏邪、余毒為標。根據中醫對腫瘤血管新生的理論認識，不少學者運用扶正、化淤、解毒等功效的單味中藥或中藥單體、中藥復方等進行現代實驗研究，證實了不少中藥可通過不同途徑、靶點抑制腫瘤血管新生，為今后的中醫藥抗腫瘤血管新生的臨床研究提供了科學依據。