延胡索酸水合酶缺陷型平滑肌瘤的研究進展

王晴 鄭晶瑩 丁連英 趙韋欣 王夢齊 趙淑華

【摘要】 延胡索酸水合酶（FH）缺陷型平滑肌瘤是子宮平滑肌瘤的一種罕見病理類型，它是FH基因胚系或體系突變引起，且以后者居多。該病雖較為罕見，但當它作為遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（HLRCC）綜合征的前哨表現時，嚴重的癥狀體征導致的早期手術以及術后病理為HLRCC綜合征提供了早期診斷的可能。FH缺陷型平滑肌瘤的診斷以系統化的診斷方法為主，形態學和免疫組織化學染色有助于提高檢出率，但價值有限。雖然FH缺陷型平滑肌瘤的生物學潛能低，但突變來源不同導致患者治療和預后也大不相同。因此對于臨床醫師而言，散發性和遺傳性FH缺陷型子宮肌瘤的鑒別是一個巨大挑戰。該文就FH缺陷型子宮平滑肌瘤的臨床表現、形態學特征、診斷與鑒別診斷、治療及預后做一綜述。

【關鍵詞】 子宮平滑肌瘤;延胡索酸水合酶;遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌;基因突變;鑒別診斷

Research progress on fumarate hydratase-deficient unterine leiomyoma Wang Qing， Zheng Jingying， Ding Lianying， Zhao Weixin， Wang Mengqi， Zhao Shuhua. Department of Gynaecology and Obstetrics， the Second Hospital of Jilin University， Changchun 130000， China

Corresponding author， Zhao Shuhua， E-mail： zhaoshuhua-1966@163.com

【Abstract】 Fumarate hydratase （FH）-deficient uterine leiomyoma is a rare pathological type of uterine leiomyoma， which is caused by FH gene germ-line or system mutations， primarily the latter cause. Although this disease is rare， when it is a sentinel manifestation of hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma （HLRCC） syndromes， its severe symptoms and signs lead to early surgery and post-operative pathology that offers the possibility of early diagnosis of the aggressive consequences of this hereditary disease. Systematic diagnosis is the main diagnostic methods. Morphological and immunohistochemical staining are helpful to improve the detection rate， whereas their values are limited. Although the biological potential of FH-deficient uterine leiomyoma is low， the treatment and prognosis of patients significantly vary due to different sources of mutations. Therefore， how to distinguish sporadic and hereditary uterine fibroids is a great challenge for clinicians. In this article， clinical manifestations， morphological features， diagnosis and differential diagnosis， treatment and prognosis of FH-deficient uterine leiomyoma were reviewed.

【Key words】 Uterine leiomyoma; Fumarate hydratase; Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma; Gene mutation;

Differential diagnosis

子宮平滑肌瘤是女性生殖系統最常見的良性腫瘤，惡變率極低。延胡索酸水合酶（FH）缺陷型平滑肌瘤是子宮平滑肌瘤的一種特殊病理類型，現有報道的發生率不一，發病年齡比一般子宮平滑肌瘤提前10年[1]。它既可能為FH基因的胚系突變，也可是體系突變，兩者的治療及預后大相徑庭。因臨床罕見且缺乏回顧性研究，現就FH缺陷型平滑肌瘤的研究進展作一綜述，以加深臨床醫師對該病的認識和理解，提高診治水平。

一、病 因

FH缺陷型平滑肌瘤是一種由FH基因突變引起的女性生殖系統良性疾病。根據FH基因突變來源不同，分為2種情況，一是胚系突變，與遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（HLRCC）綜合征相關。HLRCC綜合征又叫Reed綜合征，是一種罕見的FH基因胚系突變的常染色體顯性遺傳性疾病，受累的群體易出現皮膚平滑肌瘤、早發性子宮平滑肌瘤和腎癌。1973年，Reed等報道了2個家族的成員表現為常染色體顯性遺傳的皮膚平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤，以及1例20歲的腎細胞癌患者，因此被命名為Reed綜合征。2001年Launonen等提出了HLRCC綜合征，2002年Tomlinson等證實HLRCC綜合征是由編碼FH基因的胚系雜合子致病變異導致。據報道，全世界已發現超過300例HLRCC綜合征患者[1-3]。編碼FH基因位于常染色體1q 42.3-43，大多數HLRCC綜合征患者都會有FH基因的突變導致FH染色陰性，包括錯義、無義、移碼、插入、剪接位點突變和完全缺失等，以錯義突變最常見[4-5]。但也有FH染色陽性的報道，這可能與突變類型不同導致蛋白表達不同有關[3， 6-8]。絕大多數女性HLRCC綜合征患者會出現子宮平滑肌瘤，而當不涉及腎癌這一群體時，HLRCC綜合征又叫多發性皮膚和子宮肌瘤病，簡稱MCUL[5]。Miettinen等[9]提出這是一種FH的雙等位基因失活導致的疾病，即存在胚系和體系等位基因的失衡，符合經典的克努森（Knudson）抑癌基因失活假說。二是體系突變的散發性平滑肌瘤，FH缺陷型平滑肌瘤以體系突變居多。Rabban等[10]進行的一項包含2060例子宮平滑肌瘤的研究中，有1.4%為FH缺陷型平滑肌瘤，僅0.24%與HLRCC綜合征有關。

二、臨床表現

FH缺陷型平滑肌瘤的臨床表現與一般子宮肌瘤無異，包括經量增多、經期延長、腹痛、腹脹等，但HLRCC綜合征中的肌瘤一般多而大（至少有1個直徑≥10 cm）且容易復發，癥狀體征更加嚴重，在術中發現肌瘤的數量和體積均較術前多和大[7， 11]。FH缺陷型平滑肌瘤中的HLRCC綜合征患者發病年齡比一般子宮平滑肌瘤更低，臨床表現更加復雜和特殊。此綜合征中的皮膚平滑肌瘤可發生在皮膚直毛肌、生殖器、乳頭和血管上，以皮膚直毛肌上多見。臨床表現為皮膚上出現多個大小不等痛性的斑疹或丘疹，可分布在軀干、上下肢、頭、頸等。直毛肌為能量感受器，因此這些隆起的皮損在受到摩擦或寒冷刺激時會導致皮神經受壓和缺血而產生痛覺[4， 6， 8， 11]。有學者總結HLRCC綜合征的主要臨床診斷標準是伴有刺痛的多發性皮膚或毛發平滑肌瘤[2， 7]。因此，皮膚損害是HLRCC綜合征中最敏感和特異的表現，也是最早出現的表現。腎癌為HLRCC綜合征中不常見卻是最嚴重的臨床表現，可出現腰痛、血尿等，是患者死亡的主要原因。據統計約15%的MCUL患者會發展為侵襲性腎癌，主要為2型乳頭狀腎癌[1， 6， 9]。

乳頭狀腎癌可分為1型和2型，前者與胚系MET基因突變有關，HLRCC綜合征中的腎癌主要是2型，為胚系FH基因突變所致。此型腎癌發病年齡早，發病階段高，侵襲性高，早期易轉移，預后極差，但HLRCC綜合征中的子宮平滑肌瘤有助于早期發現侵襲性腎癌。

三、形態學特征

大體上，與典型子宮肌瘤的質硬、漩渦樣結構不同，FH缺陷型平滑肌瘤大多軟而無形。組織學上，在生殖系FH突變的背景下發生的平滑肌瘤細胞可能表現出獨特的形態學特征，被稱為FH-d形態學，包括高細胞性、突出的核仁、核周透明暈、胞漿嗜酸性、細胞質纖維狀、鹿角樣血管、細胞呈鏈樣和柵欄樣排列[4]。由于這些平滑肌瘤細胞的核異型性及大體形態的不同，可能會被過度診斷為平滑肌肉瘤，但平滑肌肉瘤中可能并無FH基因缺陷。FH的免疫組織化學染色（IHC）有助于鑒別，如Llamas-Velasco等[8]報道7例平滑肌肉瘤FH染色均為陽性。Siegler等[4]報道31例平滑肌肉瘤FH染色均為陽性。Harrison等[12]報道88例平滑肌肉瘤無1例出現FH染色缺失。也有學者提出平滑肌肉瘤與FH突變有關，不能排除為偶然事件，所以不能過分依賴IHC[1， 6， 12]。Chan等[6]提出FH的IHC結果與平滑肌瘤類型及FH-d形態學范圍無明顯相關性，說明IHC對FH-d形態學沒有獨特的價值。為避免漏診，對于年輕的子宮肌瘤患者，即使在FH的IHC陽性情況下，也應該考慮對有FH-d形態學特征的患者進行適當的遺傳咨詢和檢測。盡管并非所有的FH缺陷型平滑肌瘤的FH IHC均呈陰性，但IHC對于避免誤診為平滑肌肉瘤或惡性潛能不確定的平滑肌腫瘤還是有意義的。FH-d形態學還可以出現在各種子宮平滑肌瘤，最常見的是有奇異細胞核的平滑肌瘤，也有常規的和細胞性平滑肌瘤，可以是彌漫性和局灶性存在，而這可能是FH基因的體細胞突變，而不是胚系突變。

四、診斷及鑒別診斷

常見的子宮平滑肌瘤主要依靠影像學檢查及婦科體格檢查作出診斷并給予個體化治療，惡變率極低，積極治療后不會影響壽命。Chayed等[15]指出HLRCC綜合征相關腎癌的平均診斷年齡比散發性腎癌要早27.32年，這就突出了早期篩查的重要性。因此對于此型平滑肌瘤，最重要的是期望通過子宮平滑肌瘤識別出HLRCC相關腎癌，通過常見的子宮肌瘤人群縮小HLRCC綜合征可疑人群范圍。FH缺陷型平滑肌瘤是HLRCC相關腎癌最常見的前哨表現，幾乎所有的HLRCC綜合征女性有癥狀性子宮肌瘤，其發病年齡在腎癌之前，集中在30～40歲，是少見的遺傳性婦科腫瘤綜合征的良性前哨腫瘤。因此，子宮平滑肌瘤術后監測更加重要，IHC發現FH染色異常的患者，轉診正式的遺傳咨詢可以盡早使部分HLRCC綜合征患者受益。Rabban等[10]提出在散發性子宮平滑肌瘤中發生HLRCC綜合征的診斷標準：低倍鏡下可見鹿角形血管、肺泡狀水腫、鏈狀分布的平滑肌細胞，細胞核奇特;高倍鏡下可見大核仁，周圍有暈狀的胞漿嗜酸性小球。若出現低倍鏡下的任何一種形態學特征，就應進行高倍鏡評估，若仍符合標準，建議進行HLRCC綜合征的正式遺傳基因檢測評估。Alsolami等[13]又提出因缺乏特異性，僅憑形態學不足以識別與HLRCC相關的子宮肌瘤。FH缺乏會導致腫瘤細胞延胡索酸堆積，引起細胞內蛋白質琥珀酸鹽異常。將半胱氨酸殘基修飾為S?（2?琥珀酸）?半胱氨酸（2SC），而2SC也可以通過IHC檢測出來，且較FH更加敏感和具有特異性，可能有助于鑒別，但由于其抗體未商業化，未能常規應用于臨床[15-16]。但是FH基因異常并不等同于HLRCC，僅僅依靠FH是否表達會造成一部分綜合征患者的漏診。因此，散發性與遺傳性的鑒別仍是一個巨大挑戰，雖然FH-d形態學的臨床價值有限，但它的確有助于提高HLRCC綜合征的檢出率。對有更為嚴重的子宮肌瘤臨床癥狀的年輕女性，應充分了解其既往史、家族史，常規行組織病理學檢查及IHC，對FH表達異常的患者應積極轉診分子遺傳性檢測，以期提早干預侵襲性腎癌，使患者受益。

五、治療及預后

子宮平滑肌瘤的治療不言而喻，但包括促性腺激素釋放激素和宮內節育器在內的保守治療卻對HLRCC綜合征中的子宮平滑肌瘤大多無效，因此HLRCC綜合征的年輕肌瘤患者一般會經歷至少1次子宮肌瘤切除術，因反復復發且癥狀嚴重選擇再次手術或者子宮切除術，患者年齡通常< 40歲。子宮切除術是這類患者最佳的治療方式。但需要注意的是，HLRCC綜合征中的子宮肌瘤與散發性子宮肌瘤相比，雌激素、孕激素受體和缺氧誘導血管生成因子表達增加，且血管化程度更高，因此在手術時應特別注意出現出血等并發癥[3]。在HLRCC綜合征中同時存在的皮膚平滑肌瘤的治療可根據病情嚴重程度以及病變范圍選擇相應的藥物（首選作用于平滑肌細胞的藥物）、手術和物理療法（冷凍、激光等）。Miettinen等[9]對1583例子宮肌瘤患者的隨訪以及對平滑肌肉瘤的檢測發現FH缺陷型子宮平滑肌瘤的生物學潛能很低，但HLRCC綜合征相關腎癌這一特殊類型惡性程度高，子宮和皮膚平滑肌瘤的盡早發現和治療可使此型腎癌患者受益。由于腎癌具有快速侵襲性生長的特點，一旦發生，即使腎癌體積很小，也不建議積極監測，而應廣泛手術切除[11]。由于此型腎癌對于化學治療、免疫治療或傳統靶向治療無反應，目前轉移性腎癌的治療還是基于抗血管生成藥和免疫治療，如舒尼替尼、貝伐單抗、厄洛替尼等[3， 11]。

但針對性治療仍未有相關臨床試驗數據公布。而散發性FH缺陷型子宮平滑肌瘤多見，惡變率低，預后較好。對于FH缺陷型子宮平滑肌瘤中的HLRCC綜合征群體需要高度重視，因其大多并發嚴重的腎臟病變而致預后差。因此對無任何相關臨床表現的群體可能不需要進行分子遺傳性檢測，價格昂貴且收益甚低[12]。建議對有高危因素（陽性家族史：女性曾行早期子宮切除術、有皮膚病變或相關腎臟病變，男性曾有皮膚病變或相關腎臟病變）的群體每2年行1次皮膚檢查，8～10歲起每年進行1次腹部影像學檢查，15歲起每年進行婦科咨詢，18歲起進行子宮切除及計劃生育方面的咨詢，以改善預后[3， 15]。

六、結 語

綜上所述，FH缺陷型平滑肌瘤的鑒別診斷十分關鍵，是否能識別出HLRCC相關平滑肌瘤對患者后續治療及預后有重要意義。FH缺陷型平滑肌瘤及相關綜合征的診治仍有一段很長的路要走。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-06-02）

（本文編輯：林燕薇）