丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者炎性因子水平及認(rèn)知功能的影響

郭瑩，杜靜

（1.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北邯鄲 056002；2.武安市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北邯鄲 056300）

腦卒中是以腦神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn)的一種綜合病征，是因腦部血流突然中斷或血管破裂所致，具有較高的發(fā)病率和致殘率，卒中后認(rèn)知障礙（PSCI）是最常見的后遺癥之一[1]。藥物治療是臨床治療PSCI的主要方式，奧拉西坦作為一種常用的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，能促進(jìn)腦細(xì)胞新陳代謝，改善患者的記憶和學(xué)習(xí)功能，但單一用藥的治療時(shí)間長(zhǎng)，部分患者恢復(fù)較慢，整體治療效果不甚理想[2]。丁苯酞是我國(guó)研發(fā)的新藥，具有改善腦部血流和神經(jīng)功能缺損狀態(tài)的作用。為了解丁苯酞與奧拉西坦聯(lián)合治療PSCI 的效果，本研究選取2021 年6 月—2022 年5 月河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院及武安市第一人民醫(yī)院收治的82 例PSCI 患者為對(duì)象，通過(guò)分組對(duì)照的方式進(jìn)行探討。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取兩院收治的82 例PSCI 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PSCI 診斷符合《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)2021》[3]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（2）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）[4]評(píng)分＜27 分；（3）患者及其家屬均已簽署知情同意書；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在意識(shí)障礙者；（2）存在心、肝、腎功能不全者；（3）合并惡性腫瘤者。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為兩組，每組41 例。對(duì)照組：男24 例，女17 例；年齡54～79歲，平均年齡（63.26±4.21）歲；病程3～6 個(gè)月，平均病程（4.43±0.54）月；受教育年限6～12 年，平均年限（8.74±0.53）年；病情嚴(yán)重程度：輕度25 例，中度16例。觀察組：男23 例，女18 例；年齡55～78 歲，平均年齡（62.74±4.17）歲；病程2～6 個(gè)月，平均病程（4.41±0.56）月；受教育年限5～12 年，平均年限（8.57±0.61）年；病情嚴(yán)重程度：輕度24 例，中度17 例。比較兩組的各項(xiàng)一般資料，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均接受抗血小板聚集、改善腦循環(huán)及基礎(chǔ)病對(duì)癥常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用奧拉西坦膠囊（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031033，規(guī)格：0.4 g）治療，0.8 g/次，3 次/d，空腹口服，若患者消化道反應(yīng)明顯，可改為餐后30 min 服用。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.1 g）治療，0.2 g/次，3 次/d，口服。兩組均持續(xù)治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）神經(jīng)功能：治療前后，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[5]進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括面部活動(dòng)、視野、肢體活動(dòng)、語(yǔ)言等11 個(gè)項(xiàng)目，總分42 分，評(píng)分越低則神經(jīng)功能損害程度越輕。（2）中樞神經(jīng)特異蛋白（S100B）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）：治療前后，分別抽取患者清晨空腹靜脈血4 mL，以5 000 rpm 轉(zhuǎn)速離心15 min 分離血清，采用人S-100B 試劑盒（上海臻科生物科技有限公司，S100B）以雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定S100B；采用NSE 檢測(cè)試劑盒[上海機(jī)純實(shí)業(yè)有限公司，96T，國(guó)食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2013 第3401157 號(hào)]以磁微粒化學(xué)發(fā)光法測(cè)定NSE，S100B、NSE 值越低則神經(jīng)功能損害越輕。（3）炎性因子水平：抽血同上，采用試劑盒（上海安妍商貿(mào)有限公司）以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平。（4）認(rèn)知功能：治療前后，采用MMSE 對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，包括語(yǔ)言能力、定向力、注意力和計(jì)算力、記憶力、回憶能力共5 個(gè)維度，總分30分，分?jǐn)?shù)越高則認(rèn)知功能越好。（5）不良反應(yīng)：包括口干、惡心、腹部不適、腹痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。NIHSS 評(píng)分等計(jì)量資料用（）表示，采用t 檢驗(yàn)；不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能比較

治療前，兩組的NIHSS 評(píng)分及S100B、NSE 水平對(duì)比，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的各指標(biāo)水平均較治療前降低，且觀察組的NIHSS評(píng)分及S100B、NSE 水平均低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分及S100B、NSE 水平比較（）

表1 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分及S100B、NSE 水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.2 兩組炎性因子水平比較

治療前，兩組的各項(xiàng)炎性因子水平比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的各項(xiàng)炎性因子水平均較治療前降低，且觀察組的hs-CRP、TNFα、IL-8 水平均低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-8 水平比較（）

表2 兩組治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-8 水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組認(rèn)知功能比較

治療前，兩組的MMSE 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的MMSE 評(píng)分均較治療前升高，且觀察組的MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組MMSE 評(píng)分比較[（），分]

表3 兩組MMSE 評(píng)分比較[（），分]

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

PSCI 是腦卒中的常見后遺癥之一，主要特征為認(rèn)知損害，其嚴(yán)重程度受卒中部位、病灶大小、數(shù)量等因素影響，如額葉受損可引起記憶力減退、反應(yīng)遲鈍等表現(xiàn)，而近記憶障礙、精神異常等表現(xiàn)與顳葉受損有關(guān)[6]。PSCI 患者因神經(jīng)功能、認(rèn)知功能均下降，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了巨大負(fù)擔(dān)，因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)、合理治療尤為重要。

S100B 廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及許旺氏細(xì)胞中，屬于鈣結(jié)合蛋白，對(duì)蛋白激酶C 與鈣調(diào)蛋白的磷酸化及合成RNA起調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和生長(zhǎng)。當(dāng)腦組織損傷時(shí)，S100B 水平會(huì)升高，臨床可采用檢測(cè)血清S100B 水平的方式評(píng)估腦組織損傷程度[7]。NSE 是一種特有的酸性蛋白酶，分布在神經(jīng)元與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，且具有較高的活性，當(dāng)腦組織出現(xiàn)缺血、缺氧性壞死時(shí)，神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞會(huì)釋放NSE 入血，其水平高低與神經(jīng)受損程度成正比，故可作為評(píng)價(jià)神經(jīng)細(xì)胞損傷程度及判斷預(yù)后的敏感指標(biāo)。卒中后的炎癥反應(yīng)是造成腦組織繼發(fā)性損傷的因素之一，TNF-α及hs-CRP 的含量與病情的嚴(yán)重程度成正比[8]。TNF-α主要來(lái)自活化T 細(xì)胞，是一種重要的促炎性細(xì)胞因子，可導(dǎo)致缺血性腦損傷體積增大，加重腦梗死區(qū)域水腫；hs-CRP 是急性炎癥反應(yīng)的一種應(yīng)激蛋白，在炎性標(biāo)志物中最為敏感，其血清含量可反映腦組織缺血梗死后的急性炎癥反應(yīng)。IL-8 也是一種重要的炎癥介質(zhì)，可刺激膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，從而引起腦組織損傷。本研究結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，觀察組治療后的NIHSS 評(píng)分及S100B、NSE、hs-CRP、TNF-α、IL-8水平均較低，MMSE 評(píng)分較高，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療PSCI 可改善患者的神經(jīng)功能、炎性因子水平及認(rèn)知功能。其原因?yàn)椋簥W拉西坦為一種新的環(huán)狀羥基氨基丁酸衍生物，能夠透過(guò)血-腦屏障，直接作用于中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的擬膽堿能神經(jīng)元，促進(jìn)磷酰膽堿及磷酰乙醇胺合成，加快大腦代謝；該藥能激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)調(diào)節(jié)大腦中二磷酸腺苷與三磷酸腺苷的比值而降低血小板聚集；還可增加突觸后電位的波幅與時(shí)限，提高學(xué)習(xí)力與記憶力，并增強(qiáng)大腦皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)纖維突觸的可塑性，從而使未受損部位的組織能夠重組并實(shí)現(xiàn)功能重建[9]。丁苯酞是一種人工合成的消旋體，可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化酶的活性，通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)改善氧化應(yīng)激，清除腦組織自由基，保護(hù)線粒體及重構(gòu)微循環(huán)，阻斷腦卒中后多個(gè)病理環(huán)節(jié)，緩解腦血管痙攣和腦水腫，提升血管的再灌注和恢復(fù)供血，縮小病灶范圍，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。同時(shí)，丁苯酞可促進(jìn)前列環(huán)素的生成與分泌，降低細(xì)胞內(nèi)的鈣離子含量，起到神經(jīng)功能保護(hù)、改善認(rèn)知等作用。藥理學(xué)研究表明[10]，丁苯酞可明顯減少缺血性損傷造成的大腦炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子水平，從而抑制腦組織繼發(fā)性損傷。本研究結(jié)果顯示，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相近，說(shuō)明丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療PSCI 的安全性較高。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療PSCI 可增強(qiáng)療效，有效改善患者炎性因子水平及認(rèn)知功能，且安全性高，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。