Tourette綜合征中西醫研究現狀*

黃 晨

Tourette綜合征(Tourette Syndrome，TS)是抽動障礙(Tic Disorder，TD)的一種亞型，臨床表現為不自主的突然、快速的多種運動性或發聲性抽動[1]。此病患病率為0.3%～0.9%[2]。Tourette國際聯合會的報告指出此病男女之比為4.4∶1，大多共患一種或多種行為障礙[3]。TS及伴隨行為問題嚴重影響患兒身心健康，造成巨大心理負擔，對家庭、學校以及社會生活都造成不同程度的影響，且隨著此病發病率日漸增高，正逐步成為嚴重危害兒童健康的常見慢性疾病之一。

1 TS病因及病理機制研究現狀

TS的病因及發病機制復雜，涉及遺傳、神經遞質、感染免疫以及社會心理等多方面因素，至今尚未能得出確切結論。現有研究認為，TS是一種多基因遺傳性疾病，多巴胺受體、血清素能、谷氨酸能等多種神經系統相關基因可能與該病發病有關；細胞遺傳學發現了與該病相關的外顯子缺失、拷貝數變異等改變[4]。此外還發現TS和強迫癥或有潛在的共同遺傳性[5]。

TS發病與神經遞質異常的相關性是目前研究較多也得到了較多認可的理論。有研究顯示，此病與多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等多種中樞神經遞質失衡有關，其中尤以多巴胺能神經遞質系統的紊亂在TS 的發病機制中起著關鍵作用，紋狀體、大腦皮質以及海馬等部位多巴胺功能亢進，可能與抽動發病相關[6]。此外，抽動障礙患兒大腦γ-氨基丁酸濃度降低，且與抽動癥狀嚴重程度呈正比，提示紋狀體等部位抑制性神經遞質的缺乏可能也與此病病理機制相關[7]。

此外，還有研究提示鏈球菌感染會增加抽動障礙發生的風險[8]。抽動兒童中血清鐵和鋅較正常兒童低，提示微量元素水平可能與TS發病相關[9]。

精神心理因素也是導致抽動發病的重要原因，抽動患兒情緒調節能力較弱，較普通兒童更容易出現抑郁、焦慮等不良情緒，再加上部分家庭不良教育方式，導致患兒出現緊張、恐懼的心理，進而誘發或加重抽動癥狀；而抽動癥狀所帶來的自卑、苦惱等情緒也容易誘導抽動患兒出現焦慮等不良心理行為[1,10]。

2 TS的診斷與評估

此病的診斷完全是基于既往病史的描述和直接觀察到的抽動現象。根據美國精神病協會精神疾病手冊第5版(DSM-V)[11]，其診斷標準為：①具有多種運動性抽動及1種或多種發聲性抽動，但二者不一定同時出現；②抽動至少持續1年，抽動的頻率可以增多或減少；③18歲以前發病；④抽動癥狀不是由物質(如可卡因等)或其他疾病引起[1]。

抽動的嚴重程度是通過不同維度來衡量的，包括抽動頻率、引起周圍人的注意、對日常生活的影響以及整體的社會、學術以及職業障礙等。運動障礙協會特別工作組(Movement Disorders Society task force)推薦了4種評價抽動嚴重程度的量表[12，13]：耶魯抽動癥整體嚴重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale,YGTSS)、夏皮羅抽動嚴重程度量表(Shapiro Tic Severity Scale)、Tourette綜合征-臨床嚴重程度的全面印象量表(Tourette Syndrome-Clinical Global Impression of Severity)以及抽動障礙量表(Tourette’s Disorder Scale)。其中YGTSS是對抽動嚴重程度評價最全面、可靠和有效的工具，也是最廣泛應用的抽動嚴重程度評分量表。

大多數TS患者至少存在一種共患病或共存的神經心理問題，最常見的是注意缺陷多動障礙(ADHD)和強迫障礙(OCD)，此外還有焦慮障礙(anxiety disorders)、情緒障礙(mood disorders)、孤獨癥譜系障礙(ASD)、對立違抗和行為障礙、人格障礙等，還有報道指出TS患者存在睡眠異常。共病可能會帶來診斷上的難度，ADHD等共病的存在可能在TS患者認知困難的發展中起關鍵作用。因此，對TS的全面評估必須包括對這些共病的評估，通常需要使用不同的臨床問卷或量表來完成這些評估[14,15]。

3 現代醫學治療TS現狀

國外有與健康相關的生活質量評估表明，此病的預后情況取決于是否存在共患病，而非抽動癥狀的嚴重程度[15]。因此，針對TS的臨床治療，首先應確定靶癥狀，包括抽動癥狀和伴隨心理行為問題2方面。對于有明顯伴隨多動、沖動、強迫等共患病癥狀時，則需有精神心理科醫師等多學科聯合制訂治療方案[1,15]。

對患者及其家屬進行關于此病臨床表現、自然病史、社會印象、學術和職業功能、與環境相關的因素、伴隨行為問題以及治療建議的教育是管理此病的基礎。家長培訓計劃和社會支持的優化是TS社會心理干預的重要目標[14]。

行為干預是近年來研究較多的TS療法，也被認為是此病的起始療法[16]。其中抽動綜合行為干預(Comprehensive Behavioral Intervention for Tics,CBIT)主要包括習慣逆轉訓練、放松訓練等。暴露和反應預防(Exposure and response prevention，ERP)也是一線行為療法。行為療法無不良作用，耐受性好，但需要患者的積極參與，而且需要專業治療團隊的支撐，鑒于目前專業治療人員的匱乏，心理行為干預仍難以在臨床廣泛開展[1，2，14]。

當行為干預無效或無法開展時，口服西藥仍是首要治療選擇。但需要明確的是口服藥物一般僅能減少25%～50%的抽動癥狀，且由于藥物不良反應等原因，實際適用于兒童的藥物并不多，藥物耐受度欠佳[2]。基于目前發病機制的研究，常選擇多巴胺受體阻滯劑、α受體激動劑及其他藥物。常見藥物包括阿立哌唑、硫必利、氟哌啶醇等，主要不良作用包括嗜睡、體質量增加及錐體外系反應等[2,7,17]。

α2受體激動劑主要有可樂定和鹽酸胍法辛。有研究顯示可樂定可同時改善ADHD的沖動、多動癥狀和TS的抽動癥狀，因此有研究建議可樂定可作為TS共患ADHD癥狀輕微患者的首選藥物[17,18]。

其他用于TS治療的藥物包括肉毒桿菌毒素、托吡酯、巴氯芬等[14]。此外還有囊泡單胺轉運-2抑制劑、多巴胺D1受體拮抗劑等尚在研究中[17]。

非藥物治療中神經外科治療現也飛速發展，深部腦電刺激是一種對抽搐具有顯著治療潛力的立體定向療法，但鑒于這是一種有創治療方式，且TS本身癥狀的波動性和自愈可能，故不作為治療首選，且不用于未成年TS患者[2,15]。低頻重復經顱磁刺激(rTMS)近10年來也逐步被開展于抽動障礙的治療，國內外相關研究顯示其能有效改善抽動癥狀，且無不良反應[19-21]。正常情況下，興奮性遞質和抑制性遞質動態平衡，而抽動患兒運動皮質抑制功能下降，神經遞質平衡發生紊亂，低頻重復經顱磁可能能促進某些抑制性神經遞質的釋放而達到治療效果[22-24]。然而，也有單次雙盲隨機試驗顯示，rTMS治療TS與對照組之間沒有顯著差異[25]。提示rTMS可能是治療Tourette綜合征的一個有效手段，方便操作且安全性好，但仍處在探索階段，其有效性和相關刺激參數的設定仍在摸索中，需要由更大規模、多中心、隨機雙盲試驗的參與。

因此，現階段積極探索不良作用小，方便可行且療效確切的，不僅能針對TS本身抽動癥狀，同時能緩解其伴隨心理行為問題的治療方法，仍然是非常必要的。

4 中醫對TS的認識

在中醫古籍中并無抽動穢語綜合征病名的記錄，但根據其相關描述及此病的臨床表現，當歸屬于中醫學“肝風證”“抽搐”“慢驚風”以及“癒瘋”“風痰證”等范疇。古代醫家認為抽動的主要病變臟腑在肝、心、脾，病理因素包括風、火、痰、熱。近代醫家皆以此為基礎對此病提出了不同的認識并由此開展治療[26]。

5 中醫治療TS

中醫治療此病方式多樣靈活，包括中藥復方、中成藥、針灸、針藥結合以及耳穴、埋針等多種方式。

韓斐教授認為TS是由于心肝肺功能失調，治療從心論治，養心安神為主，疏肝理氣、柔肝熄風為輔，再佐以宣肺開竅，研制“靜心止動方”[27]。李霽等[28]采用靜心止動方治療160例抽動穢語綜合征患兒取得了良好療效，6個月有效率達90 %，抽動癥狀及煩急、膽怯等情緒均有改善。劉弼臣教授則認為此病“本源于肝，病發于肺”，治療上主張“從肺論治”，擬息風靜寧湯治肺以平肝[29]。馬融教授則強調用五臟為綱的臟腑辨證來全面認識此病，認為此病病位主要在肝，但于脾、肺、心、腎4臟關系密切，并在此基礎上選方用藥[30]。經方也大量運用在此病的治療中，如馬丙祥教授運用四逆散、半夏厚樸湯、苓桂術甘湯、甘麥大棗湯以及柴胡加龍骨牡蠣湯等，采用經方辨證論治抽動障礙，臨床療效顯著[31]；此外，如靜安口服液等中成藥也應用于此病臨床治療中[32]。

針刺、艾灸等中醫外治法治療此病也在臨床中大量開展[33，34]。有研究顯示針灸治療抽動障礙高頻穴位是百會、太沖、風池和合谷，配穴中尤其強調的是合谷-太沖配穴[35]。此外還有耳穴貼壓、埋線、穴位貼敷以及艾灸、拔罐等多種治療方式，均取得良好療效[36]。

6 中醫藥及針灸治療TS的機制

中藥及針刺等方式治療此病療效確切，為探明其治療機制，開展了大量臨床及動物實驗。王素梅等采用健脾止動湯治療TS患兒，發現其能降低患兒血清DA、NE及GLU水平，升高GABA含量。同時給予大鼠健脾止動免煎顆粒，發現該方能明顯改善大鼠抽動樣動作，可能作用機制調控大鼠紋狀體DA和GLU雙系統[37]。張驃等[32]研究提示靜安口服液能降低DOI模型大鼠突觸前多巴胺神經元的過度支配，從而減少DA和HVA的異常釋放。對靜心止動方的研究則顯示其可降低抽動患兒血清Ach濃度，同時可調節患兒免疫表達[38，39]。針灸治療TS的機制研究也多集中于其對神經遞質的影響：林立雪等[40]研究發現針刺百會穴和印堂穴能緩解TS小鼠的抽動癥狀，同時調節紋狀體、黑質致密部和前額葉皮質的多巴胺系統。

目前的研究闡明了以中醫傳統理論為基礎的治療方式對此病的部分治療機制，也證明了中樞神經遞質系統病變在發病中的重要作用，但尚不能明確其發病機制及多種因素間的相互作用，也未能明確中醫藥及針灸等治療的靶點。

7 總結

綜合上述，TS作為一種發病率逐步增高，嚴重危害兒童健康的常見慢性疾病之一，其病因和發病機制并不明確，現代醫學以對癥治療為主，但其對抽動癥狀的控制并不令人滿意，且因藥物不良作用等原因使得藥物耐受度下降；行為療法、深部腦電刺激等治療方式也因各自弊端尚難以在臨床大規模開展; 低頻重復經顱磁刺激(rTMS)作為一種無創治療方法顯示了其具有一定療效和安全性，但仍需要更多大規模、多中心、隨機雙盲試驗來驗證。中醫藥作為祖國文化的傳統瑰寶，在治療TS方面取得了良好的臨床療效，但同樣存在較多問題，如治療方式的選擇和最終療效與醫家經驗密切相關；缺乏大樣本、多中心的臨床試驗等。因此深入研究和改善當前治療模式，如何在保證療效的同時降低治療不耐受程度，且方便可行，是當前臨床面臨的一大問題。或許在未來的研究中，可積極探索中西醫結合治療方式，各有所長，取長補短，為廣大TS患兒帶來積極效應。