CTP-MELD評分聯合血清M30和M65預測乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭短期預后的價值

崔大廣 肖玲燕 劉永福 史東陽 楊凱 鄭以山

慢加急性肝衰竭(ACLF)是臨床常見嚴重肝病，我國ACLF多與HBV感染有關，且無論是否出現肝硬化，HBV-ACLF的短期病死率均較非乙型肝炎肝硬化ACLF患者明顯升高[1]。目前，臨床多依靠各種評分系統評估ACLF患者的病情，如肝功能Child-Turcotte-Pugh 分級評分(CTP)、終末期肝病模型(MELD)等[2]。細胞角蛋白18(CK18)是肝細胞重要骨架纖維蛋白之一，其完整性可溶蛋白M65及裂解片段M30水平能夠反映CK-18表達與釋放水平，故可敏感地反映肝細胞凋亡、壞死情況[3]。本研究嘗試采用CTP-MELD評分聯合血清M30和M65預測HBV-ACLF的短期預后，為HBV-ACLF的早期診療與預后判斷提供參考依據。

資料與方法

一、研究對象

選取選擇2017年1月至2020年1月在南京市第二醫(yī)院初次接受治療的HBV-ACLF患者為研究對象。納入標準：①符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[4]中對ACLF的診斷標準；②ACLF病因為HBV感染，符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[5]中相關標準；③入組前未接受核苷類似物、干擾素、免疫抑制劑等治療；④年齡18～60歲。排除標準：①合并其他病毒感染的ACLF患者；②藥物性、酒精性、自身免疫性等其他因素所致ACLF者；③合并急性或慢性腎衰竭、慢性心肺疾病、腦血管疾病者；④合并嚴重感染、腦水腫、惡性腫瘤等其他嚴重疾病者；⑤合并無法控制的高血壓、糖尿病等；⑥妊娠期或哺乳期女性。剔除標準：①放棄治療或未完成治療者；②各種因素導致臨床資料不完整或無法收集者；③非肝病相關性死亡者。所有患者和(或)其家屬均知情同意且簽署知情同意書，研究獲醫(yī)院倫理委員會審核批準且全程追蹤。

二、研究方法

(一)資料收集 入組后記錄患者的一般情況，包括年齡、性別、并發(fā)癥情況等，并發(fā)癥包括肝性腦病(HE)、感染、出血、急性腎損傷(AKI)或肝腎綜合征(HRS)、肝肺綜合征(HPS)等。

(二)生化指標檢測 入院24 h內治療前采集空腹靜脈血，常規(guī)檢測白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、鈉離子(Na+)、總膽紅素(TBil)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、肌酐(Scr)、凝血酶原活性(PTA)、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比率(INR)等實驗室指標。采用TaqMan PCR法測定血清HBV DNA，使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清M30和M65水平。

(三)評分方法 CTP評分：按常規(guī)通用標準計算，涉及PT(INR)、TBil、Alb、肝性腦病(HE)分期與腹水程度共5個方面：①PT(INR)<4(1.7)為1分，4～6(1.7～2.3)為2分，>6(2.3)為3分；②TBil<34.2 μmol/L為1分，34.2～51.3 μmol/L為2分，>51.3 μmol/L為3分；③Alb>35 g/L為1分，28～35 g/L為2分，<28 g/L為3分；④HE分期0為1分，Ⅰ/Ⅱ期為2分，Ⅲ/Ⅳ期為3分；⑤腹水無為1分，少量/中量為2分，大量為3分。各項得分之和為CTP總分，總分范圍5～15分，得分越高則肝功能越差。MELD評分：參照Mayo臨床小組設計的MELD評分公式進行計算。

(四)治療 所有患者均接受常規(guī)內科治療，包括臥床休息、嚴密病情監(jiān)護、血氣監(jiān)測、腸內營養(yǎng)支持、糾正低蛋白血癥(白蛋白、血漿)、對癥治療(護肝藥物、微生態(tài)調節(jié)劑、免疫調節(jié)劑等)，HBV DNA陽性患者均使用恩替卡韋口服方案(0.5 mg/d)，調節(jié)機體水電解質平衡并積極防治并發(fā)癥。在常規(guī)內科治療基礎上開展人工肝支持系統(ALSS)治療，治療間隔時間為2 d，均采用血漿置換法(PE)，治療期間嚴密監(jiān)測PT值，酌情調整肝素用量。

(五)隨訪 所有患者均接受為期90 d的隨訪，根據末次隨訪時生存情況分為存活組與死亡組。

三、統計學分析

結 果

一、存活組與死亡組一般資料比較

106例患者均隨訪90 d，無失訪、脫落病例，其中，51例患者生存(存活組)，55例患者(51.89%)死亡(死亡組)，無接受肝移植治療病例。兩組性別構成差異無統計學意義(P>0.05)，存活組的年齡低于死亡組(P<0.05)，HE及AKI/HRS發(fā)生率低于死亡組(P<0.01)，但其余并發(fā)癥比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 HBV-ACLF生存組與死亡組患者的一般資料比較

二、存活組與死亡組實驗室指標基線值比較

死亡組的HBV DNA、TBil、ALT、AST、PT、INR均高于存活組，WBC、PLT、Alb、PTA均低于存活組(均P<0.05)，兩組間Na+、Scr比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 存活組與死亡組實驗室指標基線值比較(±s)

三、存活組與死亡組CTP、MELD評分及血清M30、M65水平比較

死亡組的CTP、MELD評分及血清M30、M65水平均顯著高于存活組(均P<0.01)。見表3。

表3 存活組與死亡組CTP、MELD評分及血清M30、M65水平比較(±s)

四、CTP-MELD、M30、M65對HBV-ACLF患者短期預后的預測

MELD對HBV-ACLF患者短期預后的預測效能優(yōu)于CTP(Z=2.404，P=0.016)；4項聯合檢測優(yōu)于CTP、MELD、M30單獨檢測，差異均有統計學意義(Z=4.641、2.244、4.080，均P<0.05)，聯合檢測雖優(yōu)于M65單項檢測，但差異無統計學意義(Z=1.017，P=0.309)。見表4。

表4 CTP、MELD、M30、M65預測HBV-ACLF患者短期預后的性能分析

討 論

ACLF在不接受肝移植治療的情況下，病死率可達50%～90%，具有HBV基礎的ACLF普遍預后更差[6]。本研究中，106例HBV-ACLF患者90 d病死率達51.89%，處于較高水平，故準確評估HBV-ACLF患者的病情及預后具有重要意義。

CTP評分是臨床評估肝病患者病情嚴重程度及預后的常用模型，但其分值范圍較窄且區(qū)分能力較低，部分參數存在較強的主觀性[7]。MELD被證實對各種嚴重肝病患者的預后也具有較高的預測價值，且其敏感度、特異度高于CTP[8]。本研究中，死亡組的CTP和MELD評分顯著高于生存組，CTP和MELD評分預測患者90 d死亡均有較高的效能，AUC分別達0.624、0.804，且MELD的預測性能優(yōu)于CTP。鑒于HBV-ACLF病情的復雜性，單一使用某種評分工具的準確度并不高，本研究中CTP和MELD預測90 d病死的敏感度僅為52.73%、70.91%，預測性能有待優(yōu)化。

肝細胞壞死、凋亡是HBV-ACLF的病理基礎，評估肝細胞的損傷情況可能更有利于HBV-ACLF患者病情程度的評估和治療方案的選擇。CK-18大量分布于肝細胞及膽管細胞中，細胞受損情況下可大量釋放進入血液循環(huán)；M65是CK-18的游離非裂解狀態(tài)，M30則是CK-18經caspase裂解后的片段，均與肝細胞凋亡、壞死關系密切[9]。本研究中，死亡組的血清M30及M65水平明顯高于存活組，故血清M30及M65水平或與HBV-ACLF患者的臨床預后有關。

ROC曲線分析顯示，M30和M65對HBV-ACLF患者短期預后的預測效率較高，進一步聯合CTP、MELD評分顯示，預測患者90 d病死的敏感度、特異度較CTP、MELD、M30單獨評估明顯提高，且較M65單項檢測亦有升高趨勢，提示多模型聯合檢測對HBV-ACLF患者短期病死率的預測價值更高。分析其原因，CPT與MELD聯合充分兼顧了PT(INR)、TBil、Alb、HE、Scr等多種反映肝損傷程度及肝衰竭的指標，對于患者的病情評估更具價值[10]。而M30、M65則可較好地反映患者的肝細胞壞死、凋亡水平，更能夠反映患者的病情變化。將評分模型與血液學指標聯合，可彌補評分存在的主觀性缺陷，且兼顧了肝細胞損傷評估，故預測效能更佳。

綜上所述，CTP-MELD評分結合血清M30、M65檢測對HBV-ACLF患者短期預后的預測價值更高。但本研究樣本量較小，且未進行不同臨床分期患者的比較，今后有待進一步大樣本、多數據檢測分析，以提高對HBV-ACLF患者短期預后的預測效率。