服用核苷(酸)類似物停藥后乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者的臨床特點分析

胡大山 劉歡 宣佶

隨著核苷類似物應用于慢性乙型肝炎(CHB)及肝硬化(CIR)患者的抗病毒治療，患者的乙型肝炎遷延發展得到了有效的控制，肝硬化晚期及肝衰竭的發生率大大降低。但臨床中由于各種原因，有部分患者出現停用核苷(酸)類似物的情況，其中有少數患者出現了乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭(ACLF)，本文通過對服用核苷(酸)類似物停藥后乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者的臨床特點分析，探討乙型肝炎發展不同階段的預后差別。

資料與方法

一、病例資料

收集東部戰區總醫院2005年5月至2020年10月期間，停用口服核苷(酸)類似物的CHB及CIR患者40例。停藥原因：自覺無身體不適，自行停藥者23例；覺藥物費用較高，長期服用經濟負擔重，停藥者10例；按療程服用停藥后發病者4例；隨訪中與醫生失聯自行停藥者3例。按療程服用的停藥指征分別參照2010版《病毒性肝炎防治方案》、2015版《慢性乙型肝炎防治指南》執行[1-2]。

慢性乙型肝炎、肝硬化的診斷參照2015版《慢性乙型肝炎防治指南》。發生乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭的患者符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》[3]，ACLF診斷標準：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③出血傾向，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。排除標準：①合并其他肝炎病毒感染；②合并藥物、中毒等其他原因導致的肝衰竭；③伴有腎臟基礎疾病引起的腎功能不全；④存在其他臟器嚴重疾病、晚期肝癌及其他晚期惡性腫瘤等情況；⑤妊娠。

二、研究對象

按起病住院時基礎肝病分為慢性乙型肝炎組(chronic hepatitis B, CHB)和肝硬化組(liver cirrhosis, LC)。參考2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，患者影像學檢查未提示有肝硬化，但病史大于6個月，收入慢性肝炎組；影像學檢查提示有明確肝硬化形態學改變，或既往明確存在肝硬化及或并發癥者，歸入肝硬化組。

三、觀察指標

收集發生慢加急性肝衰竭的患者資料，包括兩組患者的年齡、性別、總蛋白、白蛋白、膽堿酯酶、總膽汁酸、總膽紅素、直接膽紅素、谷氨酰氨基轉移酶、凝血酶原時間、血小板、白細胞、甲胎蛋白(AFP)。全自動生化分析儀及其配套試劑測定肝功能，血凝分析儀檢測凝血酶原時間，血常規采用綜合檢測法(日本希森美康)，AFP采用化學發光微粒子免疫檢測法(美國雅培ARCHITECT i200SR及其配套試劑)。

四、療效判斷

有效：臨床癥狀明顯好轉，肝功能等各項指標好轉或轉至正常，具體為總蛋白、白蛋白、膽堿酯酶、總膽汁酸、總膽紅素、直接膽紅素、谷氨酰氨基轉移酶、凝血酶原時間、血小板、白細胞、甲胎蛋白(AFP)回歸正常值范圍或明顯好轉，未愈：癥狀無明顯改善，進一步加重，治療后肝功等各項生化指標無好轉，病情惡化甚至死亡。

五、統計學分析

結 果

一、引起ACLF的停藥種類與臨床分組間的關系

引起ACLF的停藥種類中，停用恩替卡韋的比例最高(52.5%)，其次為阿德福韋酯(25%)，拉米夫定(22.5%)。乙型肝炎組患者停藥后引起ACLF的患者中，停用恩替卡韋的比例最高(65.2%)，其次為拉米夫定(21.7%)，阿德福韋酯(13%)。乙型肝炎肝硬化組患者停藥后引起ACLF的患者中，停用阿德福韋酯(41.2%)的比例最高，其次為恩替卡韋(35.2%)，拉米夫定(23.5%)。

二、乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組患者停藥后引起ACLF臨床指標比較

本研究40例停藥患者中，乙型肝炎組23例，乙型肝炎肝硬化組17例，乙型肝炎組患者的CHE、AFP水平顯著高于乙型肝炎肝硬化組患者(t=0.381，0.402，P<0.05)，乙型肝炎組的TBA、TBil、DBil、PT水平顯著低于乙型肝炎肝硬化組(t=0.034，0.300，0.417，0.476，P<0.05)。見表1。

表1 乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組臨床資料比較

三、治療有效組與未愈組患者臨床資料比較

本研究40例停藥患者中，治療有效組29例，未愈組11例，治療有效組患者的ALB、CHE、AFP水平顯著高于未愈組患者(t=0.312，0.371，0.256，P<0.05)，治療有效組的TBA、TBIL、DBIL、PT水平顯著低于未愈組(t=0.028，0.507，0.429，0.49，P<0.05)。見表2。

表2 治療有效組與未愈組患者臨床資料比較

四、治療與轉歸

引起ACLF的40例患者在治療后有17例發生了不良事件，乙型肝炎組3例發生了失代償肝硬化，1例 發生了肝癌，1例死亡；乙型肝炎肝硬化組中，7例發生了失代償肝硬化，4例 發生了肝癌，1例死亡。治療有效組患者后期隨訪中2例發生了失代償肝硬化，1例 發生了肝癌；未愈組中，8例發生了失代償肝硬化，4例 發生了肝癌，2例死亡。乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組，治療有效組和未愈組在病情轉歸上比較，發生失代償肝硬化的病例差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 40例患者不良事件發生率

討 論

隨著核苷類似物應用于乙型肝炎患者病情發展各階段的抗病毒治療，不管從根除病毒還是延緩病情進展上觀察，ACLF的發生率已明顯降低。但有部分患者因不同原因停用核苷類似物后發生了ACLF，停藥后引起ACLF的患者臨床特點及預后相關報道較少。

停藥引起的ACLF中，乙型肝炎肝硬化組停用阿德福韋酯發生ACLF的比例最高，這與恩替卡韋2010年左右上市價格高應用的患者少有關，隨著恩替卡韋的廣泛應用，乙型肝炎組停用恩替卡韋后發生ACLF的比例最高，但這不代表服用恩替卡韋停藥后發生ACLF的比例高于服用阿德福韋酯的病例，因為目前服用恩替卡韋的病例基數遠遠超過服用阿德福韋酯的患者，阿德福韋酯半衰期短，約9 h，常規一天一次服用，抑制野生型效力不如其他核苷類似物[4]，有報道服用阿德福韋酯停藥后如病情復發，發生越早肝損害越重，與此藥在體內代謝較快、抑制病毒弱有關[5]。恩替卡韋屬于鳥嘌呤核苷(酸)類似物，亦具有競爭性抑制作用，通過將磷酸轉化為三磷酸鹽，半衰期為15 h，達到有效抑制乙型肝炎病毒復制效果[6]，停藥后臨床癥狀輕于阿德福韋酯，仍是乙型肝炎患者病情發展各階段的抗病毒治療的首選[7-8]。

本研究表明，乙型肝炎組的CHE、AFP水平顯著高于乙型肝炎肝硬化組患者，乙型肝炎組的TBA、TBil、DBil、PT水平顯著低于乙型肝炎肝硬化組，差異有統計學意義。治療有效組患者的ALB、CHE、AFP水平顯著高于未愈組患者，治療有效組的TBA、TBil、DBil、PT水平顯著低于未愈組，差異有統計學意義。分析得出：①停藥發生ACLF后，乙型肝炎組的治療有效率明顯高于乙型肝炎肝硬化組；②發生ACLF的患者黃疸高或治療過程中仍在上升，總膽紅素每日上升超過17.1 μmol/L的，治療效果差，說明黃疸越高治療效果越差，退黃往往是治療效果的關鍵[9]；③血清膽堿酯酶來自肝臟組織中的擬膽堿酯酶(PCHE)，肝臟受損害后，此酶合成下降幅度與肝臟損傷程度一致[10]。④排除腫瘤后，即使發生ACLF，AFP高的患者提示肝細胞的修復再生能力強[11-13]，往往提示治療有效率高[14]。

乙型肝炎組和乙型肝炎肝硬化組，治療有效組和未愈組在病情轉歸中，發生失代償肝硬化的病例比較上，差異有統計學意義。分析得出：停用抗病毒藥發生ACLF的患者中，乙型肝炎肝硬化的患者肝臟儲備功能差，肝細胞再生能力受損嚴重[15]，治療效果差，更易發生失代償肝硬化，擅自停用口服核苷(酸)類似物的CHB及CIR患者，發生ACLF后，病情進展惡化的概率大大增加。因此，停藥參照2010版《病毒性肝炎防治方案》、2015版《慢性乙型肝炎防治指南》執行相對安全，注意密切隨訪。