肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血伴缺血性肝炎的危險因素分析

張昕 呂丹 劉丹陽

缺血性肝炎又稱缺氧性肝炎或休克肝，是由于肝臟組織低灌注而導致肝小葉中央區細胞變性、壞死等病理改變的急性肝臟炎癥病變，通常繼發于心力衰竭、休克、呼吸衰竭、重度膿毒癥等疾病[1-2]。部分肝硬化食管、胃底靜脈曲張破裂出血的患者在短時間內出現轉氨酶迅速升高至正常值上限10倍及以上，并能快速回復至正常基礎水平，該類患者病情極其危重，病死率較高。本研究回顧性分析了102例肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂出血病例的發病率、危險因素、死亡率等。

資料與方法

一、資料

收集2020年1月至2020年8月沈陽市第六人民醫院內科、介入科、ICU所有因肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂出血患者的病歷，排除伴有嚴重心臟、肺部、腎臟基礎疾病的患者，最終納入102例，其中男性69例，女性33例，年齡為(58.4±10.8)歲，范圍為31～90歲。按肝硬化原因分類，酒精性肝硬化41例，乙型肝炎肝硬化27例，丙型肝炎肝硬化6例，藥物性肝硬化3例，自身免疫性肝病肝硬化12例，隱源性肝硬化12例，遺傳代謝性肝硬化1例。根據有無合并缺血性肝炎分為，伴有缺血性肝炎的觀察組和未發生缺血性肝炎的對照組，其中觀察組14例，對照組88例。

二、觀察指標

一般資料包括患者的性別、年齡、體質量、身高、體質指數(BMI)。入院當日血常規:白細胞計數、血小板、血紅蛋白；入院當日肝功能：ALT、AST、γ-GGT、LDH、TBil；入院當日凝血功能：PT、APTT、INR、PTA。住院過程中血紅蛋白最低值，ALT、AST、LDH、TBil的峰值及出現時間。腹部超聲：脾長、脾門靜脈、門脈主干內徑，門靜脈血栓/癌栓，腹水情況。臨床情況包括肝硬化Child-Pugh評分，膿毒癥、肝癌、肝性腦病、腹腔積液、死亡情況。

三、統計學分析

運用IBM SPSS Statistics 26 統計分析軟件。各數據先進行單因素分析，其中計量資料根據樣本量運用Kolmogorov-Smirnov方法(樣本量>50例)或Shapiro-Wilk方法(樣本量<50例)來檢驗數據正態性。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較運用兩獨立樣本t檢驗。非正態分布資料以M(P25，P75)表示，組間比較運用Wilcoxon 秩和檢驗。在計數資料中，等級資料亦運用Wilcoxon 秩和檢驗進行組間比較，非等級資料運用成組設計行×列表資料的卡方檢驗行組間比較。將差異有統計學意義的指標再進行二元logistic多因素分析，計算出回歸系數(B)及相對危險度(OR值)。

結 果

一、單因素分析結果

對照組88例，男性56例，女性32例，年齡為(58.5±11.3)歲，BMI為(22.61±4.20)kg/m2；觀察組14例，男性13例，女性1例，年齡為(57.4±6.9)歲，BMI(21.92±2.53)kg/m2。兩組患者的性別、年齡和BMI差異均無統計學意義(均P>0.05)。

入院當日兩組患者肝功能：ALT、AST、GGT、LDH、TBil，白細胞、血小板計數差異均有統計學意義(均P<0.05)。對照組血紅蛋白最低值為(65.72±20.50)g/L，觀察組為(59.57±16.40)g/L；觀察組ALT、AST、LDH、TBil的峰值依次為791.00(555.25，1657.5)U/L、2541.50(1480.50，4594.00)U/L、(6484.33±5135.31)U/L、(181.09±138.63)μmol/L。ALT、AST、LDH峰值多出現在入院第2日，TBil達到峰值的時間，多晚于ALT/AST峰值的出現的時間，少數同步出現，分布規律不明顯。

兩組脾長、脾門靜脈內徑、門脈主干內徑、門靜脈血栓差異有統計學意義(均P<0.05)。

兩組患者死亡情況、合并肝癌、合并肝性腦病、合并膿毒癥及肝硬化Child-Pugh評分、腹腔積液情況，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。Child-Pugh分級：對照組A級10例， B級50例， C級28例； 觀察組A級0例， B級2例， C級12例。 腹腔積液量：對照組，無腹水29例，少量腹水38例，中等量腹水12例，大量腹水9例；觀察組，無腹水0例，少量腹水8例，中等量腹水2例，大量腹水4例。

表1 觀察組和對照組單因素分析結果

二、二元logistic回歸分析結果

將單因素分析中差異有統計學意義的指標進行logistic回歸分析，得出關系最為密切的指標，再進行最終的logistic回歸分析，對肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后出現缺血性肝損傷進行預測。

通過對入院當日ALT、AST、γ-GGT、LDH、TBil，白細胞、血小板計數進行二元Logistic回歸分析，得出入院當日白細胞計數(P=0.014)、γ-GGT(P=0.025)有顯著相關性。

對兩組脾長、脾門靜脈、門脈主干內徑、門靜脈血栓進行二元logistic回歸分析，所有觀測指標均P>0.05，均無顯著相關性。

對死亡情況、合并肝性腦病、合并膿毒癥及肝硬化Child-Pugh評分、腹腔積液情況，進行二元logistic回歸分析，得出肝癌(P<0.01)、Child-Pugh分級(P=0.050)有相關性。

將白細胞計數、γ-GGT、肝癌、Child-Pugh分級等指標，再次進行二元logistic回歸分析，得出白細胞和肝癌是肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后出現缺血性肝損傷的影響因素，見表2。其對是否伴有缺血性肝損傷的預判，準確率達到93%。

表2 Logistic回歸分析EGVB合并缺血性肝損傷的影響因素

討 論

Bynum等[3]于1979年首次提出了缺血性肝炎的概念。隨著研究的深入，人們對該疾病的認識逐漸加深，并提出了較為合理的定義，即缺血性肝炎是指在沒有任何已知的急性肝炎病情的情況下，肝細胞出現損傷，表現為急性、短暫的轉氨酶水平升高[4]。其診斷需要排除其他原因引起的肝細胞損傷，并且可以通過組織學觀察到肝小葉中心細胞出現明顯壞死來進一步確診[5]。對于轉氨酶升高水平尚無統一的標準，van den Broecke 等[6]將轉氨酶升高達正常值上限的5倍定義為缺血性肝炎。 Pauwels等[7]認為轉氨酶升高達正常值上限的10倍診斷缺血性肝炎是合理的。部分學者認為轉氨酶升高應達正常值上限的20倍[2，8]。本研究中，將轉氨酶升高達正常值上限的10倍的患者納入觀察組，提高樣本量的同時兼顧樣本的特異度。

缺血性肝炎、休克肝從字面上看，其發生似乎與肝臟缺血和休克有絕對的相關性，但眾多臨床研究已證實，肝臟缺血低灌注并不是唯一的發病機制。目前研究指出缺血性肝炎的發病機制主要有以下幾點[9，10]：①急性低灌注狀態，肝細胞缺血；②右心衰導致肝淤血；③低氧血癥，肝細胞缺氧；④膿毒癥、高熱等引起耗氧量增加；⑤肝缺血再灌注損傷；⑥肝細胞攝取氧能力下降。

在Van den Broecke 等[6]的研究中，缺血性肝炎的病因依次為心力衰竭(49.1%)、膿毒性休克(29.8%)、低血容量休克(9.4%)、急性呼吸衰竭(6.4%)、慢性呼吸衰竭急性發作(3.3%)、肺栓塞(1.4%)。可見肝硬化食管、胃底靜脈曲張破裂出血所引發的缺血性肝炎病例相對較少。早期的一些研究也認為肝硬化合并缺血性肝炎罕見[11]。

食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化嚴重的并發癥之一，發病率高達55.6%，6周內病死率高達20%[12，13]。EGVB同時合并缺血性肝炎，再次大大增加了患者的病死率。本研究中，EGVB同時合并缺血性肝炎的病死率，是單純EGVB的4.46倍。因此，及時對EGVB合并缺血性肝炎的發生進行預判，盡早進行臨床干預，對提高患者的生存率意義重大。本研究結果提示，肝癌、白細胞計數、Child-Pugh分級是EGVB合并缺血性肝炎的危險因素。合并肝癌為臨床不可控因素，分析EGVB合并肝癌更易出現缺血性肝炎的原因，考慮為癌細胞增加了耗氧量，肝細胞乏氧進一步加重。在出血的情況下，肝臟本身已呈現低灌注狀態，再加上癌細胞高耗氧，導致正常肝細胞乏氧進一步加重，從而更容易并發缺血性肝炎。肝硬化患者白細胞計數升高，多繼發于感染，因此對于EGVB合并缺血性肝炎發生高風險的患者應及時應用抗菌素預防或抗感染治療，降低缺血性肝炎的發生率，從而提高生存率。肝硬化Child-Pugh評分越高，發生EGVB合并缺血性肝炎的可能性越大，因此臨床上應積極改善肝功能、控制肝性腦病等合并癥、糾正凝血功能障礙及低蛋白血癥等。