早孕PAPP-A聯合唐氏綜合征三聯篩查方案在胎兒唐氏綜合征和開放性神經管缺陷篩查中的應用

李冰，蔡娜，吉穎莉，張媛

1.渭南市婦幼保健院產科，陜西 渭南 714000；

2.西北婦女兒童醫院醫學遺傳中心，陜西 西安 710061

近年來，臨床醫學在產前排畸技術越來越成熟。唐氏綜合征和開放性神經管缺陷篩查是產前排畸重要項目[1]。唐氏綜合征和開放性神經管缺陷均為嚴重危害患兒生命及生活質量的遺傳疾病，目前無有效方法治療，因此在孕期產前檢查顯得極其重要。目前在產科產前檢查的方法眾多，但早孕血清妊娠血漿相關蛋白A(PAPP-A)聯合唐氏綜合征三聯篩查[甲胎蛋白(AFP)、游離人絨毛膜促性腺激素β亞基(freeβ-hCG)以及游離雌三醇(uE3)]方案在胎兒唐氏綜合征和開放性神經管缺陷篩查中的應用較少[4]。因此，本研究主要探討早孕PAPP-A聯合唐氏綜合征三聯篩查方案在胎兒唐氏綜合征和開放性神經管缺陷篩查中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年5月至2020年12月期間在渭南市婦幼保健院產科進行早孕期PAPP-A、孕中期唐氏綜合征三聯篩查的400例孕婦的檢查情況。所有孕婦的血清、影像學及臨床診斷均符合懷孕指征[5]，排除精神、表達障礙者，合并有嚴重心肺功能疾病者和先兆性流產者。孕婦年齡20~45歲，平均(31.56±7.38)歲；胎齡8~25周，平均(10.01±5.38)歲。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 觀察指標與檢測方法 (1)早孕期PAPP-A檢查、唐氏綜合征三聯篩查：孕婦禁食12 h空腹后采集5 mL的外周靜脈血。采血完成在標本上詳細標記孕婦相關信息，并以3 000 r/min速度進行10 min離心；用熒光免疫法進行血清PAPP-A、uE3、freeβ-hCG、AFP檢查；通過相關軟件按照孕婦年齡、體質量、懷孕情況、孕婦PAPP-A含量等對胎兒唐氏綜合征和開放性神經管缺陷的風險率進行計算，以及孕婦uE3、freeβ-hCG、AFP含量及早孕期PAPP-A檢查結果等對胎兒唐氏綜合征和開放性神經管缺陷的風險率進行計算，將計算結果讓專業的產科醫師按照相關標準對檢查結果進行分析、核對，分別篩選出唐氏綜合征和開放性神經管缺陷的高風險率孕婦[6-7]。其中，①高風險率：按照衛生部關于孕中期孕婦血清產前篩查標準要求，唐氏綜合征的陽性判斷(cutoff)值≥1∶270，開放性神經管缺陷胎兒的AFP值≥2.5；②靈敏度計算：胎兒出生后，對通過唐氏綜合征和開放性神經管缺陷檢測確診為唐氏綜合征缺陷兒及開放性神經管缺陷兒回顧其母早孕PAPP-A篩查情況，以及早孕PAPP-A聯合唐氏綜合征三聯篩查出的情況，靈敏度=項目篩查出的高風險人數/最終確診患兒數×100%。(2)孕婦隨訪：根據孕婦的產檢情況對孕婦建立隨訪臺賬，詳細記錄孕婦情況，直至孕婦妊娠結束，包括孕婦在孕期出現流產等情況。(3)胎兒隨訪：胎兒出生后，讓專業的兒科醫生按照唐氏綜合征和開放性神經管缺陷相關檢驗標準對胎兒情況進行檢驗和評估，確定出缺陷患兒。

1.3 統計學方法 應用SPSS23.0對數據進行統計學分析，計數資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 孕婦產檢情況 400例孕婦進行早孕期PAPP-A、孕中期唐氏綜合征三聯篩查后，排查出處于高風險孕婦20例，見表1。對400例孕婦胎兒情況隨訪，出生確診為唐氏綜合征患兒11例，確診為開放性神經管缺陷患兒8例。

表1 400例孕婦的產檢情況

2.2 唐氏綜合征患兒孕婦的產檢情況 11例確診為唐氏綜合征患兒孕婦在早孕期進行PAPP-A檢查后篩查出高風險5例(靈敏度為45.45%)，早孕PAPP-A聯合唐氏綜合征三聯篩查后篩查出高風險9例(靈敏度為90.91%)，差異有統計學意義(χ2=3.143，P<0.05)。

2.3 開放性神經管缺陷孕婦的產檢情況 8例確診為開放性神經管缺陷患兒孕婦在早孕期進行PAPPA檢查后，篩查出高風險0例(靈敏度為0)，早孕PAPP-A聯合唐氏綜合征三聯篩查后，篩查出高風險1例(靈敏度為12.5%)，差異無統計學意義(χ2=1.048，P<0.05)。

3 討論

近年來，孕產婦產前檢測如胎兒唐氏綜合征和開放性神經管缺陷等篩查技術高速發展，缺陷兒出生率有所下降，但仍然存在一些孕產婦孕28周或更遲才檢查出缺陷胎兒情況，對孕婦及胎兒生命造成嚴重危害[8-9]。目前，臨床醫學暫未具有對唐氏綜合征和開放性神經管缺陷等染色體或基因異常疾病有效的治療措施，因此，對孕產婦實施精準、有效的缺陷胎兒產前檢測極其重要。

目前，產科在孕產婦產前排畸檢查上開辟了多種方式，如單獨早孕期血清篩查、唐氏綜合征血清生化二聯、三聯標記物篩查等[10-12]。在本次研究中對胎兒進行唐氏綜合征和開放性神經管缺陷篩查主要應用早孕PAPP-A聯合唐氏綜合征三聯篩查方案。早孕PAPP-A檢查，PAPP-A是孕婦孕期蛻膜會持續生成并大量釋放到血液中糖蛋白，胎兒正常孕婦PAPP-A濃度隨著孕期的增加而不斷升高，而唐氏綜合癥患兒胚胎發育異常，孕婦PAPP-A合成降低。

唐氏綜合征三聯篩查則是在對孕婦血清AFP、freeβ-hCG、uE3進行檢查[13-14]。AFP是由胎兒肝臟合成的一種糖蛋白，通過被動轉運方式向孕婦羊水和血液中傳遞，正常孕婦血中的AFP會隨著胎兒的發育而逐步增高，而唐氏胎兒肝臟發育不全，AFP合成減少，所以孕婦血液中AFP含量相應減少。freeβ-hCG是由胎盤滋養葉細胞合成和分泌的一種糖蛋白，正常孕婦懷孕初期胎盤發育正常合成大量freeβ-hCG，但到達孕中期胎盤發育成熟freeβ-hCG合成量減少，孕婦血液中freeβ-hCG水平較初期下降，而唐氏征兒的胎盤成熟較正常胎兒為晚，有可能仍停留在胚胎發育初期，所以freeβ-hCG水平持續升高。uE3是由胎兒胎盤產生的一種雌激素，正常孕婦血中的uE3會隨著胎兒的發育而逐步增高，但由于唐氏胎兒的腎上腺皮質發育不良，導致uE3的前體—硫酸脫氫表雄酮的合成減少，從而使uE3減少[15-16]。

本研究通過回顧性分析來我院進行產前檢查的400例孕婦情況，以及隨訪孕婦妊娠后胎兒唐氏綜合征和開放性神經管缺陷的情況，發現400例孕婦進行早孕期PAPP-A、孕中期唐氏綜合征三聯篩查后排查出處于高風險孕婦20例。對400例孕婦胎兒情況隨訪，出生確診為唐氏綜合征患兒11例，確診為開放性神經管缺陷患兒8例。

綜上所述，在胎兒唐氏綜合征和開放性神經管缺陷篩查中應用早孕PAPP-A聯合唐氏綜合征三聯篩查方案，能有效篩查出胎兒唐氏綜合征，但對開放性神經管缺陷篩查靈敏度不高，在胎兒唐氏綜合征篩查中具有較高的推廣應用價值。