經支氣管鏡局部藥物注射合化療治療耐多藥肺結核的臨床觀察

蔡曉靜

（河南省新鄉市結核病防治所結核內科 新鄉 453000）

耐多藥肺結核是指對包括利福平、異煙肼之一的兩種及其以上藥物產生耐藥性的肺結核，主要因感染耐藥結核分枝桿菌或不合理用藥引起。中國耐多藥肺結核患病占比居世界首位，對國民公共衛生安全構成嚴重威脅，現已成為結核病防控關注的重點[1]。與普通肺結核相比，耐多藥肺結核的治療難度大、周期長，患者經濟負擔、心理負擔均較重，給結核病防控與治療帶來了極大地挑戰。

檢索大量耐多藥肺結核治療的相關文獻發現，單純的化療方案雖能在一定程度上緩解耐多藥肺結核患者臨床有關癥狀，但因該類人群耐藥特性，單純的化療方案并不能如愿達成理想治療效果，可導致患者再次治療失敗，繼而演變為對更多抗結核藥物產生耐藥性的耐多藥肺結核，給臨床治療帶來更大挑戰[2~3]。纖維支氣管鏡逐漸被臨床用于各種疾病的診斷與治療，尤其是呼吸道相關疾病診療中，可通過纖維支氣管鏡的介入，不僅可清除局部壞死組織與分泌物，還可將藥物在直視狀態下直接注入病灶或空洞處，獲得理想藥物治療濃度，達到控制病情進展的目的[4~5]。由此考慮能否將支氣管鏡局部藥物注射治療方案聯合化療共同用于耐多藥肺結核患者的治療，旨在促進患者理想預后，為臨床耐多藥疾病患者的治療提供科學參考。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過（倫理審核標號：KY2020-124）。選取醫院2020 年 1 月至 2021 年 1 月收治的 110 例耐多藥肺結核患者作為研究對象，按隨機數字表法分為化療組與聯合組。化療組55 例，男32 例，女23 例；年齡35~66 歲，平均（52.12±3.15）歲；病程 1~7 年，平均（5.15±1.05）年；病變肺葉：左肺 15 例，右肺 17 例，雙肺23 例；病變位置：上葉14 例，下葉背段18 例，上葉及下葉背段23 例；浸潤型肺結核40 例，慢性纖維空洞型 15 例。聯合組 55 例，男 35 例，女 20 例；年齡 32~70 歲，平均（52.06±3.11）歲；病程 1~7 年，平均（5.07±1.09）年；病變肺葉：左肺 17 例，右肺 14例，雙肺24 例；病變位置：上葉17 例，下葉背段15例，上葉及下葉背段23 例；浸潤型肺結核38 例，慢性纖維空洞型17 例。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：符合《肺結核診斷和治療指南》[6]中肺結核的診斷標準，經痰培養結核分枝桿菌陽性診斷支持；經結核菌培養為耐多藥肺結核；患者均簽署本研究知情同意書。排除標準：伴其他部位結合，如骨結核；合并急慢性感染性疾病或治療效果不理想的炎性疾病；伴惡病質或自身免疫性疾病；伴重要臟器功能障礙；合并其他呼吸系統疾病，如支氣管擴張癥、矽肺、塵肺等；依從性低下或正在服用抗精神病類藥物；無法順利配合本研究開展。

1.2 治療方法 化療組（化療方案）：吡嗪酰胺片（國藥準字 H21022354） 口服，50~70 mg/kg，2~3 次 /周 +硫酸卡那霉素注射液（國藥準字H32020168），0.75 g/kg，1 次/12 h 靜滴融入0.9%氯化鈉溶液+左氧氟沙星片（國藥準字H20000655）口服，0.1 g/次，2 次 /d+丙硫異煙胺（國藥準字H20003326）口服，250 mg/次，2~3 次/d+ 對氨基水楊酸鈉腸溶片（國藥準字H41022433）口服，4~6 片 /次，4 次 /d。聯合組（化療聯合支氣管鏡局部藥物注射）：通過影像學檢查評估病灶位置，置入支氣管鏡后清除壞死組織、分泌物，咬除肉芽組織、結核結節，局部注射鹽酸左氧氟沙星注射液0.3 g（國藥準字H20084256）+0.2 g 硫酸阿米卡星注射液（國藥準字H35020773）+異煙肼注射液2 m（l國藥準字H14020746），1 次/周，共治療2 個月。化療方案等同于化療組。兩組均治療8 個月，所有患者隨訪1 年。

1.3 觀察指標 （1）痰菌轉陰：搜集治療結束后3個月、6 個月、12 個月晨間痰與夜間痰標本，并進行痰涂片培養，涂片3 次，若3 次均為陰性即視為痰菌轉陰。（2）病灶吸收：觀察患者治療結束后3 個月胸部CT 影像中病灶面積情況。顯著吸收：病灶面積縮小≥50%；吸收：病灶面積縮小＜50%；不變：與治療前相比未見顯著改變；惡化：病灶面積擴大[7]。（2）炎癥介質：采集治療前、治療后6 個月空腹靜脈血5 ml，高速離心（離心半徑 13 cm，速度：2 800 r/min）10 min 后留取上層清液，采用免疫透射法（武漢華美生物科技有限公司提供試劑盒）檢測血清C 反應蛋白（CRP），ELISA（金斯瑞生物科技有限公司提供試劑盒）檢測干擾素 -γ（IFN-γ）、白細胞介素 -4（IL-4）。（3）免疫功能：利用美國BD AccuriC6 流式細胞儀（型號：Cytoflex S，BECKMAN COULTER）檢測治療前、治療后 6 個月 T 淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。（4）不良反應。觀察輕微肝功能受損、咳血痰等發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS24.0 軟件處理數據，以（）表示經Shapiro-Wilk 正態性檢驗符合正態分布性檢驗的計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用%表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組炎癥介質比較 治療前，兩組IL-4、IFN-γ、CRP 表達比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后 6 個月，聯合組 IL-4、CRP 表達低于化療組，IFN-γ 表達高于化療組（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組炎癥介質比較（）

表1 兩組炎癥介質比較（）

時間 組別 n IL-4（ng/ml） IFN-γ（ng/L） CRP（ng/L）治療前 化療組聯合組55 55 t P治療后6 個月化療組聯合組55 55 t P 157.35±16.95 157.27±16.90 0.025 0.981 94.25±13.25 65.30±12.08 11.974 0.000 16.35±2.25 16.32±2.21 0.071 0.944 23.85±3.35 29.55±4.45 7.590 0.000 30.30±4.17 30.33±4.31 0.037 0.971 14.45±2.25 8.04±1.70 16.857 0.000

2.2 兩組痰菌轉陰及病灶吸收情況比較 聯合組治療后3、6、12 個月痰菌轉陰率均高于化療組；聯合組病灶吸收情況優于化療組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床情況比較[例（%）]

2.3 兩組免疫功能比較 治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+表達比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后6 個月，聯合組CD4+、CD4+/CD8+表達高于化療組，CD8+表達低于化療組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能對比（）

表3 兩組免疫功能對比（）

時間組別nCD4+（%）CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 化療組聯合組55 55 t P治療后6 個月化療組聯合組55 55 t P 32.56±3.05 32.48±3.03 0.138 0.891 37.65±4.85 42.68±4.58 5.592 0.000 31.75±4.32 31.63±4.30 0.146 0.884 29.65±3.45 26.12±3.90 5.028 0.000 1.02±0.40 1.04±0.41 0.259 0.796 1.28±0.52 1.65±0.59 3.489 0.000

2.4 兩組不良反應比較 兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

耐多藥肺結核致病機制復雜，單純化療治療效果不理想的原因可能為：耐多藥肺結核病史長，肺纖維組織增生，病灶處血液循環受阻，大量分泌物及壞死組織蓄積在支氣管管腔內，阻斷肺結核藥物達到病灶或空洞內；支氣管肺屏障因炎性滲出、干酪樣壞死等異常改變，病灶局部環境呈酸性，降低化療藥物肺組織滲透量，難以達到有效血藥濃度；化療引起機體免疫抑制，局部炎癥狀態加重，降低化療效果[8~10]。因此需在化療基礎上聯合其他有效方案，增強治療效果，促進患者良性預后。

支氣管局部給藥便捷，利于提高局部血藥濃度，促進空洞閉合與痰菌轉陰[11]。本研究結果顯示，聯合組治療后3 個月、6 個月、12 個月患者痰菌轉陰率均高于化療組；聯合組患者病灶吸收情況優于化療組。提示支氣管鏡局部藥物注射聯合化療，可促進痰菌轉陰、病灶吸收。支氣管鏡局部藥物注射可直視下清除壞死組織與分泌物，保證支氣管道通暢，改善局部血液循環，促進肉芽組織生長，加速空洞閉合；局部直接注射抗結核藥物，血藥濃度短時間達理想狀態，有助于局部藥物吸收，利于提高殺滅結核分枝桿菌效果[12]。結核分枝桿菌侵及肺組織后，分泌大量纖維蛋白、炎癥細胞、滲液等，刺激機體免疫防御機制，導致免疫系統失衡，同時趨化巨噬細胞、中性粒細胞凝集于病灶處，誘發炎癥級聯反應；長時間的肺組織受損，纖維空洞無法閉合，肺組織受損日漸加重，導致肺功能受損嚴重[13]。

本研究結果顯示，治療后6 個月，相較于化療組，聯合組 IL-4、CRP 表達較低，IFN-γ 表達較高；聯合組CD4+、CD4+/CD8+表達較高，CD8+表達較低。提示支氣管鏡局部藥物注射聯合化療，利于改善患者肺功能、免疫功能與炎癥狀態。支氣管鏡局部用藥，可在短時間內激活機體體液免疫與T 細胞免疫系統，促進巨噬細胞凝集因子、趨化因子釋放，激活B 淋巴細胞，增強吞噬及殺滅結核桿菌功能[14]。但支氣管鏡局部藥物注射作為有創操作，臨床醫師需嚴格掌握適應證，合并肺部感染、氣胸、心肺功能弱患者均不可開展。本研究結果還顯示，兩組不良反應總發生率對比無顯著差異。提示聯合治療安全可靠。

綜上所述，支氣管鏡局部藥物注射與化療聯合治療耐多藥肺結核患者，可提高痰菌轉陰率，促進病灶吸收，改善機體免疫功能，安全性理想，整體療效佳。