貝伐珠單抗在晚期EGFR 常見突變非小細胞肺癌患者中的應用

曾洪福 黃章洲 林金蘭

（1 福建醫科大學附屬腫瘤醫院 福州 350014；2 福建省腫瘤醫院 福州 350014）

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌常見的類型，約占所有肺癌的80%左右，因其發病具有隱匿性，多數患者確診時已處于中晚期，錯失最佳手術治療時間[1]。化療是晚期NSCLC 患者主要的治療手段，可在一定程度上抑制病情進展，但在實際治療中發現，化療過程中脫發及胃腸反應較為嚴重，患者遭受精神、身體雙重打擊，其應用存在一定的局限性[2]。在NSCLC 中，表皮生長因子受體（EGFR）是最常見的驅動基因突變模式，在亞洲人群中高達50%。吉非替尼為酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），其抗腫瘤作用已被證實[3]。且研究表明，與鉑類化療相比，吉非替尼治療NSCLC 效果更好[4]。但是單純應用該藥物治療，部分患者病情仍然難以得到有效控制。隨著研究的深入，發現NSCLC 有血管生成依賴性，需要血管供給其養分，因此采用抗血管治療可發揮抗腫瘤作用。血管內皮生長因子（VEGF）是一種內皮特異性血管生長因子，在NSCLC 中呈高表達，且與預后不良相關。貝伐珠單抗屬于單克隆抗體，可拮抗VEGF，延長患者生存期。本研究回顧性分析我院收治的82 例晚期EGFR 常見突變NSCLC 患者的資料發現，采用吉非替尼聯合貝伐珠單抗一線治療，效果顯著。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年7 月至2020 年6 月我院收治的82 例晚期EGFR 常見突變NSCLC患者，按照治療方式不同分為對照組和觀察組，各41 例。對照組男 26 例，女 15 例；年齡 41~75 歲，平均 （59.22±5.37） 歲；EGFR 突變檢測：19 外顯子（19-del） 突變 24 例，21 外顯子 L858R 點突變 17例；其中淋巴轉移24 例，腦轉移9 例。觀察組男24例，女 17 例；年齡 43~72 歲，平均年齡（58.87±5.46）歲；EGFR 突變檢測：19-del 突變 21 例，21 外顯子L858R 點突變20 例；其中淋巴轉移22 例，腦轉移13 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（審批號：20200132）。

1.2 入組標準 納入標準：符合晚期NSCLC 的診斷標準[5]，且經病理學、細胞學確診；基因檢測EGFR顯示19-del 突變或L858R 點突變；生存質量卡氏評分（KPS）＞60 分；預計生存時間＞6 個月；臨床資料完整；患者知情同意。排除標準：無法耐受吉非替尼、貝伐珠單抗治療者；凝血功能異常者；合并血栓性疾病者；患全身炎癥性疾病或自身免疫性疾病者；伴有交流障礙或精神異常者；過敏體質者；嚴重肝腎功能不全者；合并其他惡性腫瘤者；合并嚴重感染者。

1.3 治療方法 兩組均采用TP 化療方案，第1 天靜滴紫杉醇注射液（國藥準字H20067345），135 mg/m2+0.9%氯化鈉溶液時間≥2 h；第1~3 天靜滴順鉑注射液（國藥準字H53021741），75 mg/m2+0.9%氯化鈉溶液，3 周為一個周期。對照組服用吉非替尼片（注冊證號 H20181042）治療，0.25 g/次，1 次 /d。觀察組加用貝伐珠單抗注射液（國藥準字SJ20170035）治療，靜脈滴注7.5 mg/（kg·次），每3周給藥1 次，3 周為一個周期。

1.4 觀察指標 （1）近期療效。按照病灶消失且維持1 個月以上、瘤體縮小＞30%且維持1 個月以上、瘤體增大≤20%或縮小≤30%、瘤體增大＞20%或出現新病灶分別納入完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。疾病控制率（DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。（2）血清腫瘤標志物水平。采集兩組患者治療前、治療12 周后空腹靜脈血4 ml，檢測癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）和細胞角質蛋白 19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平，方法為化學發光法。（3）不良反應。包括胃腸道反應、肝功能損害、尿蛋白、高血壓。（4）遠期療效。通過電話隨訪和定期門診掌握患者生存情況，比較兩組無進展生存時間（PFS），PFS 是指治療第 1 天至第 1 次記錄腫瘤病灶進展或死亡的時間。

1.5 統計學分析 采用SPSS22.0 統計學分析軟件，計量資料以（）表示，行t檢驗；計數資料以%表示，行χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 法并行Log-rank 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組DCR 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較 治療后觀察組CEA、NSE、CYFRA21-1 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（）

CYFRA21-1（ng/ml）治療前 治療后對照組觀察組組別 n CEA（ng/ml）治療前 治療后NSE（U/ml）治療前 治療后41 41 t P 55.53±5.02 55.62±5.41 0.078 0.938 34.13±5.36 21.57±4.29 11.714 0.000 21.62±3.37 21.48±2.96 0.200 0.842 15.71±3.15 10.08±2.03 9.620 0.000 13.37±1.42 13.40±1.57 0.091 0.928 7.01±1.61 3.62±0.84 11.953 0.000

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組胃腸道反應、肝功能損害、尿蛋白、高血壓發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

2.4 兩組遠期療效比較 對照組中位PFS 為13.2個月（95%CI：0.840~4.187），觀察組中位 PFS 為 18.3個月（95%CI：0.916~5.624），觀察組中位 PFS 明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組中位PFS 的Kaplan-Meier 生存曲線圖

3 討論

肺癌是全球范圍內發病率、致死率最高的惡性腫瘤，而我國屬于肺癌高發國家，發病率約占全球的40%。肺癌患者就診時多處于中晚期，5 年生存率較低，僅為16.1%。NSCLC 作為常見的肺癌類型，發病率、致死率均處于較高水平[6~7]。NSCLC 的發生主要與遺傳、吸煙、電離輻射等因素有關，危害程度高、生長速度快，一般確診時多處于晚期，需要積極予以治療，以延長患者生存時間[8]。縱觀臨床治療晚期NSCLC 患者的方案，以順鉑藥物為基礎的化療效果得到證實，但對機體損害較大，給患者帶來身體不適的同時，還會加重患者心理負擔，且部分患者因難以耐受化療而中斷治療，效果并不理想[9]。

近年來，肺癌全基因組研究發現了多個特異性靶位點，靶向治療迅速發展，其通過干擾信號傳導，可達到抗腫瘤的作用，在延長患者生存時間方面具有一定的優勢，并逐步在臨床開展應用[10]。吉非替尼是第一代EGFR-TKI，可阻斷EGFR 信號傳導，阻礙腫瘤細胞生長，并且其不會損傷機體正常細胞[11]。在EGFR 突變NSCLC 患者中應用吉非替尼治療，其治療效果優于單純化療治療。任寶恒等研究顯示，與GP 化療方案相比，吉非替尼聯合GP 化療方案可顯著提高NSCLC 患者治療效果[12]。盡管該藥物治療晚期EGFR 突變NSCLC 患者可在一定程度上改善預后，但其耐藥時間一般僅為10 個月左右。為此，需要聯合其他藥物治療以維持療效，延長患者生存時間。有研究指出，貝伐珠單抗聯合EGFR-TKI 可提高疾病治療效果，獲得更好的疾病控制率。腫瘤的生長和發展依賴于新生血管形成，其過程相對復雜，會經過數條通路與多種基因狀態改變[13]。VEGF 可誘導血管內皮細胞增長而加快血管、淋巴血管新生，使癌細胞增殖而加劇疾病惡化，促進腫瘤血管新生[14]。本研究中，與對照組相比，觀察組DCR 較高，說明晚期EGFR 常見突變NSCLC 患者應用吉非替尼聯合貝伐珠單抗一線治療效果較好。趙秋紅等將150 例EGFR 突變型NSCLC 患者分為對照組和觀察組，對照組僅采用靶向藥物治療，觀察組加用貝伐珠單抗治療，結果顯示，觀察組DCR 為90.67%，治療有效率（RR）為65.33%，高于對照組的69.33%、41.33%，隨訪1~15 個月，觀察組中位PFS 為11 個月（95%CI：7.714~14.286），對照組中位 PFS 為 8 個月（95%CI：6.907~9.903），觀察組生存情況優于對照組，生活質量評分高于對照組，說明EGFR 突變型NSCLC 患者應用貝伐珠單抗聯合靶向藥物治療效果更優[15]，本研究結果與之具有一致性。貝伐珠單抗是當前研究最為深入的抗腫瘤血管藥物，對多種腫瘤，如乳腺癌、直腸癌等有較好的治療效果。該藥具有較強的靶向性，可結合中游離的VEGF 而降低VEGF 表達，阻斷腫瘤生長血供，阻礙腫瘤細胞的增殖與遷移，發揮顯著的抗腫瘤效果[16]。同時其可降低血管滲透性，減少血流和血量，使血管系統退化，進而達到抑制腫瘤新生血管生長的目的。此外，該藥還能夠促進腫瘤血管正常化，增加藥物濃度，增強治療效果。與直接作用于腫瘤組織的藥物不同，該藥物主要作用于腫瘤微環境。與吉非替尼聯合應用，可延緩吉非替尼耐藥，共同發揮抗腫瘤作用，以延長患者生存時間。CEA、NSE、CYFRA21-1 是臨床常用的血清標志物，與NSCLC 進展密切相關[17]。其中CEA 在人體血液中含量極少，其水平升高與癌細胞直接相關，是一種廣泛應用于惡性腫瘤檢測的非特異性腫瘤標志物；NSE 多存在于神經元中，常用于晚期NSCLC 的診斷；CYFRA21-1 主要分布于假復層與單層上皮細胞胞質中，是本病的首選標志物。本研究中，觀察組治療后 CEA、NSE、CYFRA21-1 水平低于對照組，說明晚期EGFR 常見突變NSCLC 患者應用吉非替尼聯合貝伐珠單抗治療可有效降低血清腫瘤標志物水平。王永等研究顯示，在NSCLC 患者中應用貝伐珠單抗聯合厄洛替尼可降低血清腫瘤標志物水平，效果顯著[17]，本研究結果與之具有一致性。治療過程中不良反應是影響治療方案順利實施及治療效果的重要因素，制定聯合治療方案時，既要提高治療效果，同時還要考慮聯合用藥的安全性。兩組胃腸道反應、肝功能損害、尿蛋白、高血壓發生率對比，差異無統計學意義，提示晚期EGFR 常見突變NSCLC 患者應用吉非替尼聯合貝伐珠單抗一線治療具有良好的安全性，不會增加不良發應。蔣一玲等研究也顯示，NSCLC 患者應用貝伐珠單抗聯合化療治療并不會增加毒副反應，且可獲得更好的治療效果[18]。從生存時間角度分析，觀察組中位PFS 明顯高于對照組，分析原因可能與吉非替尼耐藥性有關，其耐藥性一般僅可維持10 個月左右，因此療效逐漸降低，中位PFS 在10 個月左右，而貝伐珠單抗的抗腫瘤效果依然存在，因此可在一定程度上延長患者生存時間。

綜上所述，晚期EGFR 常見突變NSCLC 患者應用吉非替尼聯合貝伐珠單抗一線治療效果較好，可下調血清腫瘤標志物CEA、NSE、CYFRA21-1 水平，且不會增加不良反應，利于患者預后。