無創影像學技術在冠狀動脈慢血流評估中的應用研究進展

宋文慧，張怡然，王海燕

1山東第一醫科大學研究生院，濟南 250014；2山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）超聲醫學科 山東省醫藥衛生腹部醫學影像學重點實驗室

冠狀動脈慢血流現象（CSFP）也稱心臟Y綜合征和原發性慢血流現象。這一概念是由TAMBE等［1］首次提出，是指排除心功能不全、結締組織病、心臟瓣膜病、冠狀動脈痙攣或擴張等病因后，行冠狀動脈造影時未見心外膜冠狀動脈明顯狹窄而出現遠端血流明顯延遲的一種現象，同時應該區別于冠狀動脈成形術、支架置入等冠狀動脈再灌注情況下的慢血流現象。目前，CSFP的病因及發病機制尚未完全明確，可能與血漿膽堿升高、炎癥反應、氧化應激、微血管功能障礙、血管內皮細胞功能異常、冠狀動脈解剖結構異常等有關，其危險因素包括慢性缺氧、吸煙、高尿酸、高血脂、高同型半胱氨酸等，其中男性、少數民族、游離甲狀腺素減少、載脂蛋白A1水平降低和白蛋白水平降低是CSFP的獨立危險因素［2］。隨著人們生活方式的改變，CSFP患者的臨床檢出率逐漸增加，不及時治療可能再發心絞痛、腦卒中、非致死性心肌梗死及心源性死亡等較為嚴重的心血管不良事件［3］。因此，CSFP的及早診治顯得尤為重要。冠狀動脈造影目前是評估冠狀動脈血流的“金標準”，但屬于有創檢查，耗時、費力且成本相對較高。隨著影像學技術的快速發展，無創評估手段逐漸在識別及評估CSFP中扮演著重要角色。本文對評估CSFP的無創影像學技術作一綜述，為CSFP的早期診斷及無創影像學技術的臨床應用提供參考依據。

1 心電圖在CSFP評估中的應用

1.1 常規心電圖額面QRS-T角作為一種新的心室復極標記物，其角度增大與患者不良心臟結局相關，較寬的QRS-T角反映了心室復極的異常調節。I??K等［4］研究發現，額面QRS-T角與TIMI幀數呈正相關關系，CSFP患者額面QRS-T角較大，慢血流血管累及范圍越廣則額面QRS-T角更大。由此推論，額面QRS-T角增大可能是CSFP的重要指標。碎裂QRS波的典型特征為心電圖出現三相波或多相波，多見于心肌缺血患者或者冠心病患者。有研究顯示，碎裂QRS的出現與心源性死亡及惡性心律失常事件相關［5］。孔倩雯等［6］研究發現，CSFP患者的碎裂QRS波群檢出率明顯高于對照組，且碎裂QRS波群是CSFP發生的獨立預測因素。T波峰末間期主要反映心室跨壁復極離散度，是反映惡性室性心律失常的心電圖指標。雷靜等［7］研究發現，CSFP患者心電圖T波峰末間期、QT間期均顯著延長，T波峰末間期與QT間期的比值顯著增大，多因素Logistic回歸分析發現T波峰末間期、T波峰末間期與QT間期的比值是CSFP發生的獨立危險因素。因此，臨床可嘗試通過測量以上心電圖參數來預判CSFP的發生及評估患者預后，但其特異性不高，需結合臨床資料綜合分析。

1.2 24 h動態心電圖傳統的常規心電圖是目前診斷心臟基礎疾病的重要方法，具有安全、低廉、可重復等優勢，但常規心電圖對于冠狀動脈慢血流的診斷效果欠佳，而使用24 h動態心電圖可以捕捉到陣發性心律失常和短暫性心肌缺血。李冬梅等［8］對CSFP患者分別進行常規和動態心電圖檢查發現，24 h動態心電圖在房性早搏二/三聯律、室性早搏二/三聯律、室早成對、房早成對、短陣室速、房室阻滯的檢出率明顯高于常規心電圖，提示24 h動態心電圖在CSFP患者心律失常及短暫心肌缺血的診斷方面具有較高價值。因此，24 h動態心電圖可以成為CSFP的一種篩查方法，可作為診斷CSFP的可靠依據，從而指導患者早期干預、改善預后。

2 超聲心動圖在CSFP評估中的應用

2.1 常規超聲心動圖心血管疾病早期的病理生理改變常常是左心室舒張功能障礙，CSFP也不例外，CSFP患者左心室舒張功能損害可歸因于與冠狀動脈血流緩慢相關的心肌缺血。二尖瓣環舒張早期負向E波峰值速度（e'）被認為是左心室舒張功能障礙的可靠指標。BAYKAN等［9］研究表明，CSFP患者舒張早期e'、舒張早期e'與舒張晚期負向A波峰值速度（a'）的比值（e'/a'）及收縮期S波峰值速度（s'）顯著減低，Tei指數顯著升高。因此，CSFP患者左心室舒張功能損害可能是反映心肌缺血的敏感指標。此外有研究發現，CSFP患者持續性左心室舒張功能不全與心力衰竭事件發生率升高有關，表明左心室舒張功能不全也可以作為CSFP患者預后的標志物［10］。CETIN等［11］采用超聲心動圖參數左心室收縮末周向室壁應力、每搏量和左心室射血時間來測算CSFP患者的心肌能量消耗，心肌能量消耗=左心室收縮末周向室壁應力×每搏量×左心室射血時間，結果發現其心肌能量消耗顯著降低，并且與校正的TI?MI幀數呈顯著負相關關系，多變量分析顯示心肌能量消耗是CSFP發生的獨立預測因子。

2.2 斑點追蹤成像技術斑點追蹤成像技術通過追蹤心肌反射的回聲斑點來實時評價心肌變形，定量分析節段和整體室壁運動，能夠在常規超聲心動圖尚未發現室壁運動異常之前對心肌功能異常和心肌缺血進行早期評估。整體縱向應變（GLS）是目前公認的評估心肌形變的可靠參數，左心室GLS異常改變被認為是左心室功能障礙的早期標志，且左心室GLS與心肌缺血程度密切相關。趙春穎等［12］研究發現，CSFP患者左心室各節段心肌的縱向、徑向（GRS）、圓周（GCS）應變峰值及達峰時間等均有不同程度的降低或延遲。SEDOKANI等［13］也研究認為，CSFP患者平均GLS顯著低于正常對照人群。與傳統二維斑點追蹤成像技術相比，三維斑點追蹤成像技術在評估左心室應變、預測CSFP方面價值更高。LIU等［14］研究發現，三維斑點追蹤成像技術獲得的左心室應變參數（GLS、GCS、GRS）均降低，且與冠狀動脈受累血管數量和平均校正TIMI血流幀數計數顯著相關，這一結果可能為評估CSFP患者的疾病嚴重程度提供更多有價值的信息。

2.3 實時三維超聲心動圖CSFP較早出現的心肌病理生理改變提示左心室舒張功能損害，而左心房功能及結構與左心室收縮和舒張功能密切相關，且左心房功能是多種心血管疾病患者的預后標志物，與疾病嚴重程度密切相關［15］。因此，及早對CSFP患者進行左心房功能評估有助于判斷疾病嚴重程度及患者預后。三維超聲心動圖是一種新的、可重復評估左心房容積和相位功能的方法，其優于當前的二維超聲心動圖，并被證實在評估左心房容積方面與磁共振價值相當，而實時三維超聲心動圖有助于早期識別左心房的臨床前損害。XING等［16］研究發現，實時三維超聲心動圖評估左心房動力學有助于識別與CSFP相關的細微心肌改變。LI等［17］研究顯示，實時三維超聲心動圖獲得的CSFP患者左心房總射血分數和主動射血分數均降低，并與冠狀動脈流速和受累范圍相關，進一步發現左心房總射血分數是CSFP的獨立預測因子，可作為判斷患者預后的一種簡單、無創的選擇，但該方法的可行性和可靠性需要更大樣本量的前瞻性研究。

2.4 心肌聲學造影心肌聲學造影是從外周靜脈注射聲學造影劑，以顯示心肌灌注狀態的一種檢查方法。超聲圖像上聲學造影劑分布的區域表現為強回聲信號，反之則表現為充盈缺損。朱娜等［18］研究發現，CSFP患者在靜息狀態下造影劑充盈均勻，而在多巴酚丁胺負荷后心肌灌注及血流儲備參數均低于對照組，提示負荷狀態下CSFP患者存在明顯灌注不足，可導致心肌缺血的發生。劉艷紅等［19］進一步闡明了心肌聲學造影可從定性、定量兩個方面來評估冠狀動脈微循環，從而更加直觀、準確地反映心肌的灌注水平。CSFP本質上屬于冠狀動脈微血管疾病，因此心肌聲學造影在評估CSFP方面可能具有很大價值，但還需大量臨床試驗來進行驗證。

3 冠狀動脈CT檢查在CSFP評估中的應用

冠狀動脈CT血管造影即心臟冠狀動脈成像技術，能夠清晰顯示出冠狀動脈的起源、分布，可評估冠狀動脈血管管腔有無狹窄及狹窄程度，為尋找狹窄原因及明確斑塊性質等提供依據。KANTARCI等［20］通過多源CT血管造影發現，在排除其他危險因素后，前降支慢血流的CSFP患者左冠狀動脈主干自主動脈發出的角度明顯小于對照組，推斷該夾角的大小與前降支血流緩慢可能存在一定關聯，但近年來此理論并未有進一步的研究結果。隨著CT技術的快速發展和完善，CT心肌灌注成像（CT?MPI）作為一種可以評估冠狀動脈功能學的影像檢查手段，得到廣泛的關注和認可。CT?MPI分為靜態和動態兩種，靜態CT?MPI通過對比劑的分布情況來評價心肌灌注狀態；動態CT?MPI可依據心肌時間密度曲線計算平均通過時間、心肌血容量及心肌血流量等參數，對心肌組織灌注情況進行定量評價，從而對冠狀動脈微循環進行有效評估。籍慶余等［21］對冠狀動脈微循環障礙動物模型行動態CT?MPI的研究發現，動物模型的冠狀動脈微循環障礙區靜息和負荷心肌血容量及心肌血流量與非冠狀動脈微循環障礙區相比均明顯降低，表明心肌血容量、心肌血流量變化值可作為動態CT?MPI評價冠狀動脈微循環障礙的定量指標。目前普遍認為，CSFP的主要發病原因是冠狀動脈微循環障礙，因此CT?MPI對冠狀動脈微循環障礙的評估有助于CSFP的診斷。我們認為可通過測定CSFP患者的心肌灌注參數來反映冠狀動脈微血管功能，但是CT心肌灌注并不能單獨診斷CSFP，只是作為診斷存在心肌缺血的證據輔助診斷CSFP，此理論還需要大量臨床數據來進行驗證和支撐。

4 心臟磁共振在CSFP評估中的應用

心臟磁共振是基于MR技術對心臟及大血管病變實現無創診斷的一種方法，具有軟組織對比度高、動態可視化及掃描視野廣等優點，尤其在心臟各方位、各角度個性化掃描和后處理方面具有較高的價值，并且可以直接辨別心肌水腫、壞死以及微循環障礙，已成為無創評價心臟結構和功能的金標準。隨著更多掃描序列的開發及后處理技術的不斷進步，磁共振心肌灌注成像在評價冠狀動脈微循環及檢測心肌缺血等方面發揮著愈加重要的作用。磁共振心肌灌注成像通過后處理技術可得到峰值信號強度、最大上升斜率及峰值時間等心肌灌注參數，也可以通過靜息與負荷狀態下心肌信號強度的比值定量計算冠狀動脈血流儲備（CFR），從而實現對心肌缺血的定量分析。李月秋等［22］利用心臟磁共振結合首過灌注成像及延遲增強掃描技術發現，CSFP以左前降支（LAD）最常見，其次為右冠狀動脈（RCA）及左回旋支（LCX）；與正常組相比，CSFP組心肌灌注相關參數最大上升斜率、相對峰值信號強度及灌注曲線下面積比明顯減低，達峰時間明顯延長；這表明CS?FP患者多合并冠狀動脈微循環障礙，并且冠狀動脈微循環障礙的程度與慢血流冠狀動脈數量有關；冠狀動脈慢血流灌注異常主要累及左心室側壁及下壁基底段、前壁側壁中間段及下壁中間段、前側壁心尖段，灌注異常節段與冠狀動脈慢血流病變血管相對應。因此，通過對CSFP患者進行心臟磁共振檢查，可以獲取心功能參數、心肌灌注參數，從而評價冠狀動脈微循環情況。

5 心肌放射性核素顯像在CSFP評估中的應用

放射性核素顯像是一種將放射性藥物引入體內后，利用臟器內、外或正常組織與病變之間對放射性藥物攝取的差別，通過顯像儀器獲得臟器或病變組織的影像學方法。單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）可通過記錄心肌灌注情況，來協助診斷冠狀動脈微血管功能障礙所致的心肌缺血。DEMIRKOL等［23］對60例CSFP患者行運動心肌灌注SPECT，結果發現有28%的患者出現可逆性灌注缺陷，輸注潘生丁后心肌灌注均恢復正常。?ZDE等［24］對CSFP和心臟X綜合征患者進行單光子發射計算機斷層心肌灌注成像（SPECT-MPI），結果發現CSFP較心臟X綜合征更易引起嚴重的心肌缺血，且心肌缺血水平與CSFP患者的校正TIMI血流幀數計數和受影響冠狀動脈的數量有關。與SPECT相比，正電子發射計算機斷層顯像技術（PET）在診斷心肌缺血方面有更高的特異性和敏感性。PET可通過靜息和充血狀態下的心肌血流量計算CFR，從而實現對整個心臟及局部心肌微血管功能狀態的評價。《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》認為，PET是在無創技術中測量心肌血流量及CFR的金標準［25］。但是，放射性核素顯像的使用會受到其成本和輻射暴露的限制。

6 熒光眼底血管造影在CSFP評估中的應用

熒光眼底血管造影是將熒光素鈉作為造影劑由前臂靜脈快速注入，當造影劑隨血流進入眼底血管時，使用眼底照相機連續拍攝膠片，觀察造影劑在眼底血液微循環中的動態情況，從而了解眼底血管的微觀結構和病理生理改變。有大型前瞻性隊列研究證實，視網膜血管變化與冠心病臨床終點之間有很強的相關性［26］。此外，視網膜微血管異常與冠狀動脈微血管疾病標志物之間存在相關性。因此，熒光眼底血管造影為檢測與心血管疾病發展相關的微血管變化提供了一種檢測依據。TAHA等［27］的前瞻性研究發現，CSFP患者視網膜循環（微循環）緩慢，其眼動脈多普勒測量搏動指數（PI）和阻力指數（RI）均明顯低于對照組，前臂—視網膜循環時間（ART）>16 s和動靜脈傳輸時間（AVTT）>2 s可預測CSFP的存在，具有較高的敏感性和特異性。因此，視網膜微循環可作為冠狀動脈循環的鏡像，便于跟蹤反映冠狀動脈循環的變化。

7 激光多普勒外周血流測量在CSFP評估中的應用

激光多普勒通過光纖探針發射激光束照射組織，利用接收光纖接收運動血細胞發生的波長變化（多普勒頻移），并將波長變化轉換為電信號進行分析，從而監測微循環的血液灌注情況。研究表明，外周微血管內皮功能障礙與冠狀動脈微血管內皮功能損傷相關，外周微血管功能已被提議作為心血管疾病診斷和預后的一個標志物。KHAN等［28］研究發現，激光多普勒血流測量對皮膚血流的外周測量可代表全身微血管功能，其中包括冠狀動脈循環。SELTHOFER-RELATI?等［29］對1例冠狀動脈非阻塞性心肌梗死患者行前臂血管閉塞后反應性充血試驗時發現，該患者的前臂微血管再灌注曲線變寬，最大再灌注發生所需的時間以及流量恢復到基本值所需的時間均延長，表明激光多普勒血流測量能顯示皮膚微循環功能受損，且在檢測冠狀動脈微循環功能障礙方面存在一定的價值。但目前應用激光多普勒外周血流測量檢測CSFP的相關文獻報道極少，理論上可能具有潛在的應用價值。

8 甲襞微循環微分析在CSFP評估中的應用

甲襞毛細血管鏡是一種簡單、無創的微血管檢查方法，通過放大觀察皮膚微血管可以檢測甲襞毛細血管的形態學特征，被認為是分析各種炎癥和自身免疫性疾病的有用技術。目前，甲襞毛細血管鏡多用于皮肌炎、系統性紅斑狼瘡、Sj?gren綜合征、抗磷脂綜合征和家族性地中海熱等風濕性疾病的確診［30］。YUKSEL等［31］觀察到CSFP患者中存在甲襞毛細血管異常（如擴張、彎曲和微出血），其中以擴張最為常見，其發生率是正常組的5.7倍。ZHANG等［32］進一步研究發現，CSFP患者甲襞毛細血管直徑增大，且校正TIMI血流幀數計數隨甲襞毛細血管直徑增加而增加。甲襞毛細血管鏡可以作為研究CSFP微血管的一種替代、簡單和無創的方法，該方法簡便易行、成本低、結果可重復，同時在藥物治療CSFP的過程中也可以間接通過甲襞毛細管鏡檢查進行療效評估。

綜上所述，隨著科技的不斷發展，CSFP的評估方法逐漸實現從有創到無創的過渡，心電圖、超聲心動圖、CT檢查、心臟磁共振、放射性核素顯像等檢查方法不斷更新，不僅為患者減少了很多不必要的有創檢查，減輕了患者的醫療負擔，也給臨床工作者提供了更為準確的診斷依據。