職業(yè)慢性輕度苯中毒預(yù)測(cè)列線圖的建立及其預(yù)測(cè)效能分析

戴宇彪，黃偉俊，鐘燕，盧霄玲，鄭歡歡，陳胤廷

1廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東湛江 524002；2東莞市東城社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心婦兒門診；3東莞市第六人民醫(yī)院超聲科；4佛山市第一人民醫(yī)院超聲診療中心

苯是環(huán)境中普遍存在的空氣污染物之一，其產(chǎn)生來源多種多樣。慢性苯中毒的病程很長(zhǎng)，會(huì)影響多個(gè)臟器，引發(fā)血液、呼吸系統(tǒng)和心血管疾病，甚至癌癥和過早死亡［1］。然而，目前慢性苯中毒的治療方法主要是停止苯暴露、一般支持和高壓氧等，并沒有明顯效果［2］。長(zhǎng)期接觸苯會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)造成不良影響，生活在苯水平較高地區(qū)的人發(fā)生高血壓和心肌梗死的概率顯著升高［3］，較高濃度的苯是院外心臟驟停發(fā)生率升高的顯著影響因素［4-5］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，苯吸入可以顯著降低循環(huán)血管生成細(xì)胞的數(shù)量［6］。動(dòng)脈內(nèi)—中膜的病理性增厚是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的高危標(biāo)志，也是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。超聲具有實(shí)時(shí)性好、使用方便、性價(jià)比高、無電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，超聲檢查頸動(dòng)脈內(nèi)—中膜厚度（CIMT）操作簡(jiǎn)單易行，但是目前關(guān)于苯中毒與CIMT之間的關(guān)系尚不明了。本研究將CIMT和頸動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)納入觀察范圍，探討職業(yè)慢性輕度苯中毒的危險(xiǎn)因素，建立一種結(jié)合超聲參數(shù)的預(yù)測(cè)職業(yè)慢性輕度苯中毒的列線圖，為該病的預(yù)防提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇東莞市第六人民醫(yī)院2021年1月—2022年3月收治的職業(yè)慢性輕度苯中毒患者52例作為觀察組，均符合《職業(yè)性苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)和原則（GBZ 68-2013）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有長(zhǎng)期接觸苯的職業(yè)史；②可能伴有頭暈、頭痛、乏力、失眠、記憶喪失、易感染等癥狀；③3個(gè)月內(nèi)每?jī)芍苓M(jìn)行一次血液學(xué)檢查，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<400×109/L，和（或）中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<200×109/L，和（或）血小板計(jì)數(shù)<80×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①目前或既往有高血壓、心臟病或其他慢性疾病（如糖尿病、高膽固醇血癥）；②臨床資料不完整。同時(shí)選擇體檢健康人群52例作為對(duì)照組。觀察組男25例、女27例，年齡（42.21±8.17）歲；對(duì)照組男24例、女28例，年齡（42.21±8.17）歲；兩組性別、年齡均具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（批號(hào)：Z2022-003），患者均簽署知情同意書。

1.2 頸動(dòng)脈超聲檢查方法受試者入組后均進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，均由兩名具有5年以上檢查經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)生完成操作，如遇到意見不一，則多次測(cè)量，取平均值。囑患者仰臥，充分暴露頸前區(qū)，檢查雙側(cè)頸動(dòng)脈，測(cè)量要求：探頭須與血管壁平行，聲束應(yīng)垂直于管壁，采用縱斷切面與橫斷切面聯(lián)合的掃查模式，在頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)段（分叉水平下方1.0～1.5 cm）和（或）頸動(dòng)脈球部（頸內(nèi)動(dòng)脈起始段相對(duì)膨大處），避開動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，測(cè)量?jī)?nèi)膜上緣至外膜上緣的垂直距離，該距離即為CIMT，并依次測(cè)量頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈、椎動(dòng)脈的血流速度（FV）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI），以及椎動(dòng)脈的直徑（Diameter）。

1.3 列線圖建立及其預(yù)測(cè)效能分析方法采用Medcalc11.2及R3.6.1基礎(chǔ)軟件。計(jì)量資料采用KS正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布以±s表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量的方差分析；非正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)兩組的一般資料（性別、年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)）及頸動(dòng)脈超聲檢查指標(biāo)進(jìn)行比較，將有差異的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析。將多因素分析有意義的指標(biāo)建立預(yù)測(cè)職業(yè)慢性輕度苯中毒的列線圖模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析列線圖的預(yù)測(cè)效能，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC），同時(shí)繪制列線圖的校準(zhǔn)曲線和決策曲線評(píng)價(jià)一致性和凈效益。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 職業(yè)慢性輕度苯中毒的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素觀察組男25例、女27例，年齡（42.21±8.17）歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<400×109/L 25例、≥400×109/L 27例，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<200×109/L 32例、≥200×109/L 20例，血小板計(jì)數(shù)<80×109/L 1例、≥80×109/L 51例；對(duì)照組男24例、女28例，年齡（42.21±8.17）歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<400×109/L 6例、≥400×109/L 46例，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<200×109/L 3例、≥200×109/L 49例，血小板計(jì)數(shù)<80×109/L 0例、≥80×109/L 52例；觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)<400×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<200×109/L的比例均高于對(duì)照組（P均<0.05）。觀察組CIMT為0.07（0.04，0.09）cm，對(duì)照組為0.06（0.04，0.08）cm，兩組比較P<0.05。觀察組頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈FV均低于對(duì)照組而RI均高于對(duì)照組，觀察組椎動(dòng)脈FV低于對(duì)照組（P均<0.05）。見表1。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CIMT升高和頸總動(dòng)脈FV降低是職業(yè)慢性輕度苯中毒的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR分別為3.175、0.972，P均<0.05）。見表2。

表1 兩組頸動(dòng)脈超聲檢查相關(guān)指標(biāo)比較［M（P25，P75）］

表2 職業(yè)慢性輕度苯中毒預(yù)測(cè)的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.2 職業(yè)慢性輕度苯中毒的預(yù)測(cè)列線圖的建立見圖1。

圖1 職業(yè)慢性輕度苯中毒的預(yù)測(cè)列線圖

2.3 預(yù)測(cè)列線圖的預(yù)測(cè)效能分析結(jié)果ROC曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖預(yù)測(cè)慢性苯中毒的AUC為0.808（95%CI：，0.704～0.912），敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為79.6%（95%CI：68.3%～90.9%）、75.0%（95%CI：56.0%～94.0%）、78.3%（95%CI：77.8%～78.7%）、88.6%

（95%CI：79.3%～98.0%）和60.0%（95%CI：40.8%～79.2%），見OSID碼圖1。列線圖的校準(zhǔn)曲線分析結(jié)果顯示，參考對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)，該列線圖在預(yù)測(cè)職業(yè)慢性輕度苯中毒的存在方面具有良好的一致性，見OSID碼圖2。列線圖的決策曲線分析結(jié)果顯示，該列線圖預(yù)測(cè)職業(yè)慢性輕度苯中毒具有較高的凈效益，見OSID碼圖3。

3 討論

苯是一種簡(jiǎn)單的環(huán)狀有機(jī)化合物，自然存在于原油中，是汽油的重要組成部分，主要用于工業(yè)涂料、油漆去除劑、黏合劑、脫脂劑和工藝美術(shù)用品，廣泛應(yīng)用于電子制造、制鞋、五金等相關(guān)行業(yè)［7-8］。工人長(zhǎng)期接觸苯及苯系物，毒物可通過人體肝腎代謝而產(chǎn)生毒理作用，造成急性或慢性苯中毒。慢性苯中毒患者多表現(xiàn)為血液系統(tǒng)異常，如外周血細(xì)胞數(shù)下降和造血系統(tǒng)損害，嚴(yán)重者可引發(fā)白血病及再生障礙性貧血等［9］。慢性苯中毒患者的神經(jīng)系統(tǒng)損害局限于其主觀描述，部分體征如頭痛、頭暈、惡心等與常見疾病如感冒有重疊，對(duì)于只有神經(jīng)系統(tǒng)損傷而無明顯血液系統(tǒng)損害的職業(yè)慢性苯中毒患者，易致誤診而延誤臨床治療，因此有待尋找針對(duì)慢性苯中毒患者血流動(dòng)力學(xué)改變的檢測(cè)手段。

研究證明，顆粒物暴露在CIMT增厚過程中具有重要作用［10-11］。目前關(guān)于空氣污染暴露與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系尚未達(dá)成統(tǒng)一意見。長(zhǎng)期吸入污染的空氣會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激和全身炎癥，并加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，其機(jī)制與影響凝血、內(nèi)皮功能和自主神經(jīng)系統(tǒng)等有關(guān)［12］。目前已有較多文獻(xiàn)證實(shí)，經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢查顯示慢性苯中毒患者的大腦中動(dòng)脈、前動(dòng)脈以及椎動(dòng)脈存在血流動(dòng)力學(xué)改變，但鮮見文獻(xiàn)報(bào)道其頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)改變。研究顯示，每當(dāng)苯濃度增加2.08 μg/m3，CIMT就會(huì)升高24.88 μm［13］。MEM?O?UL?LARI等［14］報(bào)道了苯對(duì)眼動(dòng)脈血流速度的負(fù)面影響。本研究結(jié)果顯示，觀察組頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈FV均低于對(duì)照組而RI均高于對(duì)照組，觀察組椎動(dòng)脈FV低于對(duì)照組；CIMT升高和頸總動(dòng)脈FV降低是職業(yè)慢性苯中毒的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，OR分別為3.175、0.972，將兩項(xiàng)納入列線圖顯示其AUC為0.808，提示對(duì)職業(yè)慢性輕度苯中毒具有良好的預(yù)測(cè)能力；校準(zhǔn)曲線分析結(jié)果表明，慢性苯中毒的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率吻合良好；列線圖的決策曲線分析結(jié)果顯示，使用該列線圖預(yù)測(cè)職業(yè)慢性苯中毒具有較高的凈效益，提示具有良好的臨床實(shí)用性。因此基于二者建立的列線圖對(duì)于職業(yè)慢性輕度苯中毒具有較好的預(yù)測(cè)效能。