非侵入性腦刺激技術在脊髓損傷相關并發癥治療中的應用進展

王豪楠，李霖榮，陳倩，陳志艷，董燚菲，韓永謙，李詠梅

昆明醫科大學第二附屬醫院康復醫學科，昆明 650000

脊髓損傷是一種毀滅性的疾病，可導致感覺、運動以及自主神經功能的損害或喪失，其病因中最常見的是創傷性脊髓損傷。一項流行病學調查結果顯示，在2006～2016年我國創傷性脊髓損傷的病死率逐年增高，且隨著年齡的增長，創傷性脊髓損傷后的病死率也迅速升高，最常見于高處墜落和交通事故［1］。隨著醫療技術的進步，脊髓損傷后幸存者的比例不斷增加，但繼發于脊髓損傷的各種并發癥（如疼痛、運動功能障礙、痙攣及膀胱、腸道、性功能障礙）卻嚴重影響了幸存者的生活質量。因此，研究者將目光聚焦在如何減輕這些并發癥進而改善患者生活質量的問題上。研究發現，脊髓損傷后腦結構及功能會發生變化，表現為大腦皮層或皮層下結構重塑，局部腦區及腦網絡功能重塑［2］。這就意味著脊髓損傷會導致腦發生神經可塑性改變，而基于神經可塑性原理的非侵入性腦刺激（NIBS）技術有望恢復其腦網絡功能進而減輕并發癥，利于患者更好地恢復。最具代表性的NIBS包括經顱磁刺激（rTMS）和經顱直流電刺激（tDCS），其作用機制包括通過調節膜內外離子濃度、調節神經營養因子和神經遞質表達、影響內分泌系統以及介導膠質細胞激活等。目前，這兩種技術因其便捷、易行、經濟、安全、無創等優點，已經被熟練掌握并廣泛用于治療脊髓損傷后運動功能障礙、神經病理性疼痛（NP）等并發癥，在臨床脊髓損傷的康復治療中具有廣闊前景。本文對rTMS、tDCS對脊髓損傷后NP、運動功能障礙、痙攣以及神經源性膀胱的影響展開綜述，為臨床上使用NIBS治療脊髓損傷后相關并發癥提供參考。

1 rTMS、tDCS在脊髓損傷后NP中的應用

NP是脊髓損傷后最影響患者生活質量的并發癥之一。最新的脊髓損傷后慢性疼痛相關流行病學研究顯示，與肌肉骨骼疼痛、內臟疼痛相比，脊髓損傷后NP的發病率最高，可達到56%［3］；且NP會隨著時間的推移而加重，傳統的藥物干預對NP往往效果不佳［4］。隨著NIBS技術在康復領域的應用日漸成熟，其在治療脊髓損傷后NP方面也表現出明顯的鎮痛效果?，F有發表的研究中，rTMS和tDCS治療脊髓損傷后NP的最常見刺激部位都是疼痛對側的M1區，僅一項研究使用rTMS刺激DLPFC區。在一項應用rTMS治療脊髓損傷后急性NP（疼痛持續時間≤3周）的隨機雙盲對照研究中，48例患者被隨機分為高頻rTMS組（rTMS刺激頻率為10 Hz，刺激部位為疼痛對側的M1手功能區，每天1次，共治療18次）和偽刺激組，且在治療期間不服用任何鎮痛藥物（如加巴噴丁、普瑞巴林等），結果顯示與偽刺激組相比，高頻rTMS組在治療的第3天和第1周時疼痛顯著減輕［5］。孫劍淵等［6］觀察了rTMS對運動不完全性脊髓損傷（AISA分級C或D級）患者的臨床療效，該研究使用8字形線圈以10 Hz頻率刺激M1區，每天治療2次，每周5 d，連續治療6個月；結果顯示與對照組相比，治療組疼痛評分顯著下降，運動誘發電位（MEP）波幅顯著增加，且治療組RMT較基線顯著降低，表明高頻rTMS可減輕脊髓損傷患者的NP。NARDONE等［7］觀察了左側DLPFC區10 Hz-rTMS（每天1次，在2周內共計治療10次）對脊髓損傷后NP的影響，結果顯示高頻rTMS組在刺激期間的每日疼痛評分顯著下降，而偽刺激組每日疼痛評分沒有下降。盡管上述rTMS研究中刺激的靶區不一樣，但均能顯著減輕患者的疼痛。

有研究對脊髓損傷后NP患者施加單次電流強度為2 mA的tDCS，持續治療20 min后進行評估，經1個月洗脫期后交叉到對側組；結果發現在治療后即刻和治療后24 h，陽極tDCS組較偽刺激組疼痛評分顯著降低，表明單次tDCS產生的鎮痛作用不局限于刺激期間，而是產生遠超出刺激時間的后效應［8］。THIBAUT等［9］在tDCS對脊髓損傷后NP影響的研究中分了治療及評估兩個階段，兩個階段間隔3個月；第一階段是33例患者被隨機分為陽極tDCS組（16例）和偽刺激組（17例），陽極刺激疼痛對側M1區，陰極刺激M1區對側的眶上區，直流電強度為2 mA，每天治療1次，持續20 min，連續治療5 d；在第一階段隨訪3個月的評估結束后，若患者仍愿意進行第二階段治療（共9例，陽極tDCS組6例，偽刺激組3例），則將接受10次tDCS治療，在工作日每天1次，共2周（與第一階段相同的分配組）；在5次和10次刺激后以及2、4和8周隨訪時進行評估，結果顯示在第一階段1周隨訪時以及在第二階段4周隨訪時陽極tDCS組疼痛評分較偽刺激組顯著下降。因此，rTMS和tDCS對脊髓損傷后NP均可起到明顯的鎮痛效果，但因治療周期不同，鎮痛效果的維持時間也不同。

2 rTMS、tDCS在脊髓損傷后運動功能障礙中的應用

脊髓損傷導致的運動功能障礙是患者普遍存在的問題。盡管負責脊髓再生和神經再生的機制仍不清晰，但自發再生可能在脊髓損傷的恢復過程中起主要作用，尤其是在不完全脊髓損傷中［10］。在大多數研究中，“功能恢復”一詞被提及的次數多于“自發再生”。不完全脊髓損傷是一種以脊髓部分受損為特征的創傷，其結果是損傷后在脊髓節段檢測到感覺或運動功能喪失。由于神經可塑性和結構再生現象，不完全脊髓損傷后可能出現功能恢復的情況。而基于神經可塑性的NIBS技術似乎可以促進不完全脊髓損傷患者的功能恢復。動物研究表明，rTMS聯合運動訓練可通過誘導腦源性神經因子（BDNF）及5-羥色胺受體的表達，從而調控運動神經元可塑性，改善不完全脊髓損傷大鼠的運動功能［11-12］。

研究顯示，高頻rTMS聯合步態訓練比單純物理治療更能改善運動不完全脊髓損傷患者的步態功能［13］。一項單盲隨機對照交叉試驗在沒有額外物理治療的情況下，使用8字形線圈或偽線圈的rTMS靶向刺激9例頸段不完全脊髓損傷患者的M1手功能區，并以5 Hz頻率、900個脈沖/次、連續干預5 d；結果顯示，與基線相比，高頻刺激組手臂動作調查測試（ARAT）在干預結束后1 h明顯增加，代表第一背側骨間肌（FDI）的皮層興奮性在干預結束后72、120 h也顯著增加，表明rTMS可通過改變皮層興奮性而改善運動功能［14］。GOMES-OSMAN等［15］研究也發現，以10 Hz頻率連續3次刺激弱手對側M1手功能區的rTMS結合重復性任務訓練，可以有效改善不完全脊髓損傷四肢癱瘓患者弱手的運動功能。有研究將31例運動不完全脊髓損傷患者隨機分為高頻rTMS組和偽刺激組，以刺激線圈為雙錐線圈，以M1手功能區為靶區，給予20 Hz頻率、每個脈沖串持續2 s、脈沖串間隔28 s，在20 min內輸出1 800個脈沖，刺激強度為90%RMT，并在刺激期間避免上肢靶肌肉出現不自主抽動；兩組在rTMS干預后進行Lokomat步態訓練，每天1次，4周內共治療20次；結果顯示，與基線相比，治療20次結束及隨訪4周時兩組上肢和下肢運動評分明顯改善，且高頻rTMS組較偽刺激組改善更明顯，表明20次高頻rTMS聯合Lokomat步態訓練可以改善運動不完全脊髓損傷患者的步態功能，以及頸段運動不完全脊髓損傷受試者的上肢運動力量［16］。

tDCS似乎在改善不完全脊髓損傷患者運動功能方面也有與rTMS相似的療效。RAITHATHA等［17］的研究將15例不完全脊髓損傷患者隨機分為陽極tDCS+機器人輔助步行訓練組和偽刺激+機器人輔助步行訓練組，通過使用rTMS識別下肢運動區熱點來誘發MEP；在沒有誘發出MEP活動的情況下，使用10-20 EEG系統來定位位于下肢運動皮層的表征區Cz；為了激發相關運動區域的最佳區域，將tDCS陽極放置在熱點或Cz，并將陰極放置在對側眶上區域，用鹽水浸泡的25 cm2海綿電極通以2 mA直流電、持續20 min；偽刺激組僅刺激30 s后關閉，每天1次，每周3次，12周內共治療36次；結果顯示，兩組受試者10米步行測試、6 min步行測試以及Berg平衡量表均顯著改善；而與偽刺激+機器人輔助步行訓練組相比，陽極tDCS+機器人輔助步行訓練可顯著改善患者的下肢肌力，且以右下肢最為突出，表明tDCS與機器人輔助步行訓練聯合治療較單獨使用機器人輔助步行訓練更能改善不完全脊髓損傷患者的下肢運動功能。劉瑩等［18］觀察了tDCS對急性（病程<1個月）頸段運動不完全脊髓損傷患者的療效，將46例患者隨機分為治療組和對照組，tDCS陽極位于癱瘓對側M1區（若患者為雙側癱瘓則刺激雙側M1區），陰極位于陽極對側眼眶上緣，電極面積為35 cm2，電流強度為2 mA，每天治療1次，每次20 min，連續治療8周；結果顯示，治療組總有效率顯著高于對照組，且治療組干預8周后的運動、感覺功能較基線顯著改善；這表明tDCS可顯著改善急性不完全脊髓損傷患者的運動和感覺功能，提高其日常生活活動能力。YOZBATIRAN等［19］納入了9例頸段不完全脊髓損傷患者，對其M1手功能區進行了10 d陽極tDCS或偽刺激聯合機器人輔助手臂訓練；結果顯示與偽刺激組相比，陽極tDCS組在治療結束以及隨訪2個月時刺激側上肢及手部運動功能均顯著改善。

3 rTMS、tDCS在脊髓損傷后痙攣中的應用

痙攣是上運動神經元綜合征最嚴重的癥狀之一，通常被定義為肌肉張力的速度依賴性增加，并表現為牽張反射的過度興奮，即肌腱抽搐、陣攣和痙攣。痙攣是脊髓損傷后常見的并發癥之一，據統計約83%的脊髓損傷患者會出現痙攣，其嚴重程度與種族、年齡以及用藥情況顯著相關［20］。此外，與健康受試者相比，脊髓損傷后出現痙攣的患者下肢F波和H反射潛伏期明顯延長［21］。KUMRU等［22］對14例C4～T12運動不完全性脊髓損傷患者給予rTMS刺激痙攣側下肢M1區，頻率為20 Hz、每個序列刺激2 s、每個序列間歇28 s，在20 min內共輸出1 800次脈沖，刺激線圈為雙錐形，刺激強度為90%，連續干預5 d；結果顯示，與偽刺激組相比，干預結束后高頻rTMS組患者的痙攣程度明顯減輕，且這一效果可持 續1周。BENITO等［23］將17例AISA分級為D級的不完全性脊髓損傷患者隨機分為治療組和對照組，rTMS刺激參數與KUMRU等［22］的研究相同，治療周期為3周（15次）；結果顯示治療組治療后下肢運動評分較治療前明顯增加，改良Ashworth量表（MAS）和10米步行試驗結果較對照組顯著改善。以上研究均證實，高頻rTMS可改善不完全性脊髓損傷患者的下肢痙攣狀態，但與痙攣相關電生理指標的結果還存在差異。此外，rTMS對脊髓損傷患者上肢痙攣的影響尚不明確，還需進一步研究其對脊髓損傷上肢痙攣的影響。

除了使用rTMS的刺激模式外，還有研究使用iTBS模式來探討其對脊髓損傷后痙攣的影響。NARDONE等［24］的研究納入了10例運動不完全性脊髓損傷患者，接受由10個脈沖組成、每個脈沖包括3個50 Hz刺激、每10 s以5 Hz頻率重復，在200 s內共輸出600個脈沖的iTBS方案，刺激靶區為下肢M1區，刺激強度為80% AMT；連續干預10 d后顯示iTBS組患者靜息和運動時MEP波幅顯著升高，Hmax/Mmax反射波幅比值顯著降低；與對照組相比，iTBS組治療后MAS和痙攣性脊髓損傷評估工具（SCAT）評分顯著改善，且這些變化可持續到iTBS治療結束后1周。因此，iTBS模式似乎也可以改善不完全性脊髓損傷患者的痙攣狀態，但仍需更多的研究證實。

4 rTMS、tDCS在脊髓損傷后神經源性膀胱功能障礙中的應用

神經源性膀胱功能障礙是脊髓損傷后常見的并發癥之一，臨床癥狀主要有：①膀胱逼尿肌和括約肌的協同失調，導致膀胱尿潴留及排尿高壓狀態；②膀胱逼尿肌過度活躍，引起不自主排尿。若治療或護理不當會發生尿路感染，引起輸尿管反流、腎積水甚至腎衰竭等。因此，膀胱功能障礙是脊髓損傷患者急迫需要解決的問題。既往的治療方式有很多，如導尿、針灸和電針治療、盆地訓練、藥物治療和肉毒素治療等，但效果不佳。連紅強等［25］發現，針刺三陰穴聯合重復外周磁刺激（在骶神經部位和膀胱區域以10～20 Hz頻率刺激，總脈沖數為1 000個），可有效改善不完全性脊髓損傷患者的膀胱功能。盡管如此，這些治療的共同點都是直接刺激與膀胱相關的神經和肌肉，而不是刺激與膀胱功能相關的皮層區域。隨著NIBS技術的逐漸發展，因其參與調節腦網絡及腦可塑性，在改善脊髓損傷后神經源性膀胱功能障礙方面具有一定的治療效果。YAO等［26］通過光遺傳學刺激M1區中一個較小的L5層神經元簇，投射到腦橋排尿中樞引起小鼠膀胱逼尿肌收縮并開始排尿，從而減少尿潴留的發生。鄧皓月等［27］將不完全性脊髓損傷患者60例隨機分為rTMS組、偽刺激組和常規治療組，rTMS以8字形線圈、10 Hz頻率、刺激強度為90%RMT刺激雙側M1區，每次治療10 min，每天1次，在4周內共治療20次后；結果顯示，與其他兩組相比，rTMS組殘余尿量顯著減少，日均單次排尿量顯著增加，表明M1區rTMS可改善不完全性脊髓損傷患者的膀胱功能。另一項研究采用rTMS+重復外周磁刺激聯合間歇性清潔導尿治療低張力型神經源性膀胱，該研究使用頻率為50 Hz的8字形線圈刺激雙側M1區，刺激強度為5%MT，刺激10 s，間隔5 s，共900個脈沖；同時重復外周磁刺激骶尾部，頻率為20 Hz，總脈沖數為1 600～2 000個，刺激強度根據患者耐受情況調整，每天1次，持續治療30 d；結果顯示，與間歇性導尿組相比，rTMS+重復外周磁刺激聯合間歇性清潔導尿組殘余尿量顯著減少［28］。但該研究中治療組表現出的治療效果是由rTMS還是重復外周磁刺激占主導作用仍不清楚，且現有證據尚不足以證實rTMS可以顯著改善脊髓損傷后神經源性膀胱功能障礙患者的膀胱功能。此外，tDCS在脊髓損傷神經源性膀胱功能障礙中的療效尚不清楚，以及tDCS是否能夠刺激到M1區中的L5層神經元簇，進而改善脊髓損傷患者神經源性膀胱功能障礙仍需進一步研究。

綜上所述，NIBS技術因其無創、無痛、安全等特點成為脊髓損傷患者康復治療中不可缺少的一種治療手段，尤其在脊髓損傷后NP和運動功能障礙中的應用最廣泛。rTMS和tDCS可以減輕脊髓損傷后NP以及改善脊髓損傷后的運動功能，而在痙攣方面，僅rTMS可以減輕脊髓損傷后的痙攣，進而改善患者的運動功能、提高日常生活活動能力、改善其生活質量。同時在脊髓損傷后神經源性膀胱功能障礙的治療方面，rTMS也表現出一定的治療效果，但仍需要設計嚴謹的大樣本研究進一步證實。相比于rTMS，tDCS可能因其作用機制的不同，尚未應用在脊髓損傷后痙攣和神經源性膀胱功能障礙的治療中。此外，目前尚無確切統一的rTMS或tDCS治療方案，且現有的研究存在異質性，特別是在干預周期以及結果測量方面，很難比較不同干預措施和預期的結果，這導致在臨床應用中缺乏共識，從而產生治療效果不一的結果。