腸道菌群及其代謝產物在高血壓發生與防治中的作用研究進展

李吉勝，李文俊，郭妮，蒙妮，周丹，劉興芝，金醒昉

昆明醫科大學附屬延安醫院心血管內科，昆明 650000

高血壓是一種常見的慢性疾病，是心腦血管疾病發生的最重要危險因素，其發病機制主要與遺傳和環境有關［1］。盡管目前國家在高血壓的防控方面做出了巨大的努力，但我國高血壓的發病率仍呈上升趨勢。據《中國心血管健康與疾病報告2019概要》顯示，目前我國約有2.45億高血壓患者，2013年中國高血壓病支出占該年所有衛生費用的6.6%［2］。因此，高血壓的防治已經成為了亟需解決的一個公共衛生問題。近年來越來越多的研究發現，腸道菌群及其代謝產物與高血壓的發生發展有關。本文就腸道菌群及其代謝產物在高血壓發生中的作用及其針對治療策略作一綜述。

1 腸道菌群及其代謝產物在高血壓發生中的作用

1.1 腸道菌群在高血壓發生中的作用研究顯示，高血壓前期和高血壓患者的腸道菌群結構組成相似度很高，以高血壓患者為腸道菌群供應者，將其腸道菌群移植給無菌小鼠，結果發現接受糞便移植小鼠的血壓升高，說明宿主血壓變化與腸道菌群的改變有關［3］。健康人群和高血壓患者的腸道菌群在組成和功能上存在差別。YAN等［4］研究發現，高血壓患者腸道菌群在組成上以克雷伯桿菌、鏈球菌為主，在功能上以較高的膜轉運、脂多糖生物合成和類固醇降解為主，而健康人群腸道微生物在組成上則以短鏈脂肪酸（SCFAs）生產菌為主，在功能上則表現為以氨基酸、輔助因子和維生素代謝為主。YANG等［5］比較了自發性高血壓大鼠和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）慢性灌注造模大鼠的腸道菌群，結果顯示高血壓大鼠和患者均表現為腸道微生物豐度、多樣性和均勻度降低，并且厚壁菌/擬桿菌增加。這些研究表明，腸道菌群失調與高血壓存在直接聯系。

1.2 腸道菌群代謝產物在高血壓發生中的作用近年來隨著對腸道菌群研究的不斷深入，人們發現腸道菌群代謝產物也與高血壓的發生發展有關。在長期的生物進化過程中，腸道菌群與人類形成了共生的關系，宿主血壓除了與腸道菌群本身有關外，還與菌群代謝產物有關，這些代謝產物主要有SCFAs、三甲胺-N-氧化物（TMAO）、脂多糖（LPS）等。

1.2.1 SCFAs在高血壓發生中的作用SCFAs是由位于盲腸和結腸內的菌群以膳食纖維為底物發酵生成，主要包括乙酸、丙酸及丁酸，可通過作用其對應的受體［嗅覺受體78（olfr78）和G蛋白偶聯受體41（GPR41）］而影響血壓。但丙酸通過作用olfr78和GPR41在血壓的調節效應上可能是相反的：一方面，當丙酸作用于腎小球入球小動脈的olfr78時可引起腎素釋放，從而啟動腎素—血管緊張素—醛固酮系統，使血壓升高；其次，當丙酸作用于血管內皮細胞上的GPR41時則起到降壓作用［6］。存在這種差異的原因是GPR41對丙酸的親和力高于olfr78，故當丙酸濃度較低時可通過作用于GPR41來發揮降壓效應，當丙酸濃度較高時則通過olfr78來發揮升壓作用［7］。有文獻報道，高鹽飲食降低了腸道中SCFAs的含量，升高了循環中的TMAO水平，從而與高血壓的發生發展有關［8］。

1.2.2 TMAO在高血壓發生中的作用TMAO是由腸道微生物群代謝膳食中含有的膽堿類物質產生的三甲胺（TMA）經過肝臟氧化而成，近年來研究發現腸道菌群代謝產物TMAO與高血壓的發生發展有關。一項薈萃分析發現，TMAO高水平人群相對于正常人群的高血壓發病率明顯升高［9］。類似的情況也發生在大鼠中，自發性高血壓大鼠血漿中TMAO濃度較高，而較高的TMAO會使血漿滲透壓升高，從而觸發TMAO/AVP/AQP-2軸來增加腎臟對水的重吸收，使循環血容量增加而升高血壓［10］。有研究對大鼠分別注入相同劑量的TMAO、AngⅡ、AngⅡ及TMAO混合物，結果發現輸入TMAO不會影響大鼠的血壓，但輸入AngⅡ可升高大鼠血壓，而同時輸入AngⅡ和TMAO使大鼠血壓升高的持續時間更長，證實TMAO具有延長AngⅡ對血壓的升高效應［11］。JIANG等［12］研究發現，TMAO可促進AngⅡ誘導的小鼠血壓升高，其機制涉及PERK/ROS/CaMKⅡ/PLCβ3軸。還有研究表明，腸道輔助性T細胞17（Th17）的分化和成熟需要腸道菌群代謝產物TMAO的誘導，分化成熟的Th17細胞產生的白細胞介素17（IL-17）可促進AngⅡ的升血壓效應［13-14］。有研究顯示，給予TMA抑制劑3，3-二甲基-1丁醇（DMB）可降低循環中的TMAO濃度，最終抑制TMAO延長AngⅡ的升壓效應［15-16］。因此，TMAO可通過不同的機制影響血壓。

文獻報道，TMAO與動脈粥樣硬化（AS）的發生發展有關，TMAO可通過加速內皮細胞功能障礙來促進AS的早期病理過程，這與其抑制內皮細胞的自我修復和激活PKC/NF-κB通路來增加單核細胞黏附有關［17］。研究表明，TMAO也可通過上調琥珀酸脫氫酶復合物亞基B（SDHB）誘導活性氧（ROS）的生成，從而促進血管內皮細胞損傷、加速AS病變的進展［18］。AS發生后血管活性物質生成障礙，血管壁順應性下降，從而導致高血壓的發生。除了DMB可減少循環中TMAO含量外，還有實驗發現TMAO生成酶抑制劑也可顯著降低血漿中的TMAO水平［19］。此外，通過調整飲食結構（減少食物中肉堿、膽堿及甜菜堿的攝入）也可降低循環中的TMAO水平，低水平的TMAO可以降低血小板的反應性，由此減少血栓高風險事件的發生［20］。綜上所述，TMAO可通過相應的升壓效應及參與AS的發生來影響高血壓的發生發展。

1.2.3 LPS在高血壓發生中的作用LPS也稱為內毒素，是革蘭陰性細菌細胞壁的組成成分。研究發現，LPS可通過誘發炎癥反應來升高血壓［21］。YANG等［5］研究發現，高血壓動物模型和患者均存在不同程度的腸道菌群紊亂，菌群紊亂可造成腸道黏膜屏障功能受損，LPS可通過受損的黏膜屏障入血，并成為信號分子刺激宿主產生免疫應答。研究顯示，LPS誘導炎癥反應與Toll樣受體（TLR）激活MTD88及NF-κB，并促進炎癥因子的釋放有關，這些炎癥因子包括白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素27（IL-27）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），從而直接或間接地促進血壓升高［18］。目前也有文章報道，當厚壁桿菌、擬桿菌及雙歧桿菌的比例失調及其代謝產物紊亂時均可引起胰島素抵抗，胰島素抵抗可使腎臟對水鈉的重吸收增加、交感神經系統興奮性增加，以及作用于細胞膜上的Na+-K+泵、Ca2+泵使細胞膜對縮血管活性物質的敏感性增強，也可影響NO釋放使血壓升高，而血壓升高又會損傷血管內皮細胞，造成血管內皮細胞功能障礙，影響血管活性物質的生成及釋放，從而形成惡性循環，最終又加劇了高血壓的發生和發展［22］。

2 腸道菌群及其代謝產物在高血壓防治中的作用

近年來隨著對腸道菌群研究的不斷深入，人們發現當腸道菌群失調及其代謝產物紊亂時，可通過影響SCFAs或TMAO的生成，誘導機體處于輕度炎癥狀態，以及作用于神經系統等途徑影響機體的血壓。有研究提出，可通過調整飲食結構、補充益生元、益生菌、糞菌移植（FMT）及合理使用抗生素等治療措施來調節腸道菌群失調及糾正菌群代謝產物紊亂，進而控制高血壓的發生發展。

2.1 調整飲食結構近年來有研究提出，通過增加膳食纖維、減少膽堿類和脂肪攝入等方式調整飲食結構可降低血壓，從而對心血管疾病的主要可變危險因素進行防控［23］。研究顯示，纖維膳食代謝產物SCFAs可降低低纖維膳食小鼠的血壓，糾正由高血壓所導致的病理性心肌重構，并指出SCFAs降低血壓、保護心臟的機制是通過激活同源的SCFA受體GPR43/GPR109A來實現的［24］。另外，膳食纖維具有類似雙歧桿菌及豐富丁酸鹽生產菌（糞便桿菌和直腸真桿菌）的效應，可發揮類似雙歧桿菌所具有的控制膽固醇含量及降低血壓的作用［25］；丁酸鹽則具有減少促炎癥細胞因子產生及抑制AS形成的作用，從而間接影響高血壓的發生和發展［26］。循環中的TMAO主要是由食物中含有的肉堿、膽堿等物質產生的三甲胺（TMA）經肝臟氧化生成，生成的TMAO可通過增加腎臟AQP-2表達及促進AngⅡ的升壓效應，從而使血壓升高［9，14］。過多的脂肪攝入會使LPS進入機體的概率增加，從而誘導機體處于輕度炎癥狀態，引起繼發性胰島素抵抗，最終導致血壓升高［22］。飲食結構與民族、地域、宗教信仰及經濟水平等諸多因素有關，并與高血壓的發生發展關系密切，但具體機制尚不確切，需要開展更多的研究來探討其與高血壓的關系。

2.2 補充益生元、益生菌及合理使用抗生素益生菌對于維持腸道微環境穩態具有重要意義。研究發現，通過外源性補充益生菌能防止圍產期高脂肪飲食所誘導的血壓升高，原因是外源性補充益生菌可降低厚壁桿菌與擬桿菌的比值，增加了乳桿菌屬的豐度［27］。LIU等［28］研究發現，乳桿菌株發酵物具有降血壓作用，后續研究證明該物質是尿嘧啶和甘油（CUG）的混合物，可通過抑制腎素或血管緊張素轉化酶（ACE）的活性而減少下游AngⅡ和醛固酮的產生。益生元可通過誘導腸道微生物的生長活動而促進宿主健康，植物多酚、菊粉及低聚麥芽糖是目前常見的益生元。研究表明，低益生元攝入的小鼠高血壓發病率相對較高，并且會導致病理性心肌重塑［29］。因此，通過使用益生元調節腸道菌群從而調控高血壓是治療高血壓的一種新策略。

目前關于使用抗生素調節腸道菌群及糾正其代謝產物紊亂來治療高血壓的觀點尚不統一。HSU等［30］研究顯示，抗生素暴露會使實驗動物的血壓升高，原因是抗生素的使用引起了厚壁桿菌與擬桿菌的比值升高，但乳酸桿菌屬、反芻菌屬豐度降低；這說明合理使用抗生素對宿主血壓的調節具有重要意義。研究顯示，通過抗生素抑制腸道中產TMAO的菌屬可以降低循環中TMAO含量，進而控制高血壓的發生發展［31］。目前通過使用抗生素調節腸道菌群及其代謝物用于治療高血壓的臨床案例尚不足，還需要進一步研究。

2.3 FMT FMT是將健康者的腸道菌群轉移到患者的腸道內，目的是調節受者的腸道微生物群落，主要被運用于難治或復發性（3次或以上）艱難梭菌感染［32］。YAN等［33］研究顯示，高鹽飲食所誘導的腸道菌群結構改變與高血壓有關；對患者給予外源性抗生素、FMT等治療，結果顯示腸道菌群異常在高鹽所誘導的高血壓發病過程中具有關鍵作用，是高鹽誘導高血壓發生的原因之一，而不是結果和伴隨癥狀。研究顯示，接受了為期8周FMT的實驗組大鼠相對于對照組大鼠的收縮壓降低，宏基因分析和代謝組學分析結果顯示實驗組大鼠腸道微生物α多態性增加、β多樣性改變，認為實驗組大鼠血壓下降與腸道菌群改變及有益菌增加有關［34］。目前FMT運用于治療高血壓仍處于動物實驗階段，將其運用于人類的案例較少，同時FMT也存在有害微生物增加、加重菌群失調等風險，但FMT也為高血壓的治療提供了一種新思路。

綜上所述，腸道菌群失調及SCFAs、TMAO、LPS等菌群代謝產物紊亂時會導致高血壓的發生，可通過調節飲食結構、補充益生元、益生菌、合理使用抗生素及糞菌移植等策略來調節腸道菌群及糾正代謝產物紊亂進而控制高血壓的發生發展。但目前將調節腸道菌群及糾正其代謝產物運用于高血壓的防控及治療仍處于動物實驗階段或人體實驗例數較少，需要我們繼續開展更多的實驗來研究其機制及優缺點，為高血壓的預防及治療提供新的方案。