基于數據庫的帕博利珠單抗相關Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥臨床特點分析

唐平秀

遂寧市中心醫院藥學部，四川遂寧 629000

帕博利珠單抗通過與T淋巴細胞表達的程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）受體結合，阻斷PD-1與其配體PD-L1、PD-L2相互作用，從而解除PD-1通路介導的免疫應答抑制作用，恢復機體對腫瘤細胞的免疫應答。基于KEYNOTE-002研究結果，帕博利珠單抗于2014年9月成為首個獲FDA批準的PD-1抑制劑，并且于2018年7月在中國獲批上市，目前應用十分廣泛。隨著免疫檢查點抑制劑（ICIs）的不斷應用，免疫治療相關不良反應（irAEs）也越來越受到關注。皮膚不良事件是細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和PD-1抑制劑最常見的不良反應，包括皮疹、瘙癢和白癜風等［1］。在接受納武利尤單抗和帕博利珠單抗治療的患者中皮疹發生率為34%～40%，CTLA-4抑制劑聯合PD-1抑制劑治療時患者皮疹發生率顯著升高［2］。研究顯示，應用PD-1抑制劑的患者瘙癢發生率為13%～20%，嚴重的皮膚不良反應如Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）發生率較低，但是病死率較高。本研究通過檢索國內外文獻數據庫，收集已發表的帕博利珠單抗引起SJS/TEN的相關報道，分析其發生規律、臨床特點及預后，為臨床安全用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源計算機檢索PubMed、Web of Sci?ence、中國知網數據庫、維普數據庫和萬方數據庫，搜集關于帕博利珠單抗相關SJS、TEN的報道，檢索時限從2014年9月—2022年6月。中文以“帕博利珠單抗”“不良反應”“史蒂文斯—約翰遜綜合征”“Stevens-Johnson綜合征”“中毒性表皮壞死松解癥”為關鍵詞進行檢索，英文以“Pembrolizumab”“Drug adverse reaction”“Stevens-Johnson syndrome”“Toxic epidermal necrolysis”“SJS”“TEN”為關鍵詞進行檢索。追溯納入文獻的參考文獻，以獲取其他的相關文獻。

1.2 納入標準與排除標準納入標準：①語種為中文或英文的國內外公開發表的個案報道；②文獻中患者性別、年齡、診斷疾病、病史、不良反應發生時間、具體臨床表現、治療方案以及預后等相關信息相對完整；③明確不良反應與帕博利珠單抗的使用相關，并符合我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中的關聯性評價標準。排除標準：①綜述及系統評價中報道的病例；②重要信息不清晰、不完整的文獻；③重復病例；④無法進行藥品不良反應關聯性評價的病例。

1.3 分析方法詳細閱讀相關個案報道，對文獻信息進行匯總分析，記錄患者的性別、年齡、國籍、原發疾病、過敏史、帕博利珠單抗使用情況、合并用藥、不良反應發生時間、臨床表現、治療與轉歸、關聯性評價等。

2 結果

2.1 納入文獻的基本情況最終納入19篇文獻［3-21］，中文文獻4篇、英文文獻15篇，納入患者20例。20例患者中，男12例、女8例，年齡32～81歲、中位年齡65.5歲，<50歲1例、50～60歲4例、>60～70歲8例、>70歲7例，國籍：中國7例、日本4例、美國3例、新加坡2例及愛爾蘭、澳大利亞、韓國、加拿大各1例，SJS 10例、TEN 6例、重疊型SJS-TEN 4例。

2.2 原發疾病、過敏史及帕博利珠單抗使用情況20例患者中，原發病為肺癌7例，黑色素瘤、胃食管癌各3例，尿路上皮癌2例，肝癌、胸腺瘤、鼻咽癌、宮頸癌、腎細胞癌各1例。所有患者沒有明確記錄的藥物過敏史。帕博利珠單抗使用情況：7例采用200 mg靜滴，每3周一次方案；3例采用100 mg靜滴，每3周一次方案；1例采用2 mg/kg靜滴，每2周一次方案，9例未詳細記錄用藥情況。見OSID碼表1。

2.3 合并用藥情況20例患者中，9例描述了聯合用藥情況，聯用藥物包括抗腫瘤藥物卡培他濱、奧沙利鉑、白蛋白紫杉醇、安羅替尼、替吉奧、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶、曲妥珠單抗、卡鉑、培美曲塞，心血管藥物培哚普利、貝那普利，抗炎鎮痛藥物羥考酮、萘普生、塞來昔布、芬太尼，護胃藥物艾司奧美拉唑、蘭索拉唑，其他還包括左乙拉西坦、沙丁胺醇吸入劑、倍氯米松吸入劑。合并用藥中部分藥物如非甾體抗炎藥有發生SJS/TEN不良反應的報道，但是綜合考慮不良反應的發生時間及用藥相關性，判斷與帕博利珠單抗用藥相關性更大。1例為帕博利珠單抗與白蛋白紫杉醇聯用，常規方法無法排除白蛋白紫杉醇的作用，認為兩個藥物與SJS、TEN的相關性等同。見OSID碼表1。

2.4 SJS/TEN發生時間及臨床表現SJS/TEN的發生時間為使用帕博利珠單抗后2 d～7個月，中位發生時間為30.5 d，平均發生時間為48.5 d；用藥3周內發生SJS/TEN 8例，用藥3～6周、6～9周、9～12周以及12周以上各發生TEN 3例。患者的臨床表現以皮膚瘙癢、皮疹、紅斑、水泡為主要特征，伴有口腔黏膜潰瘍、糜爛，眼部充血、結膜炎、生殖器糜爛、發熱、乏力、疼痛等。隨著病程的進展，大多數患者出現了水皰、大皰甚至大面積融合成片的表皮松解。見OSID碼表1。

2.5 治療與轉歸所有患者停用帕博利珠單抗，給予糖皮質激素治療，如靜脈滴注甲潑尼龍、氫化可的松，口服潑尼松、潑尼松龍，外用糖皮質激素乳膏、滴眼液等；其中7例加用人免疫球蛋白，5例加用環孢素A，1例加用阿達木單抗，8例加用抗菌藥物進行抗感染或預防感染，3例給予抗組胺治療，此外還有皮膚護理、補液、營養或對癥支持治療。17例記錄了不良反應持續時間（即從出現不良反應癥狀出現到癥狀完全緩解或死亡的時間），為14 d～3月。治療后，好轉18例、死亡2例；2例死亡患者分別為TEN、重疊型SJS-TEN，死亡原因分別是感染誘發彌漫性血管內凝血（DIC）后多臟器衰竭和吉蘭—巴雷綜合征相關吸入性肺炎。在18例不良反應治療好轉的患者中，迅速死于疾病進展2例、發生多發椎體壓縮性骨折1例、免疫性肺炎1例、眼部后遺癥1例。見OSID碼表1。

2.6 關聯性評價20例患者中，關聯性評價為很可能2例、可能18例。

3 討論

3.1 ICIs引起SJS/TEN的特點SJS/TEN是一種嚴重的皮膚黏膜反應，以廣泛皮膚松解壞死為特征，常累及多個系統。SJS和TEN為同一種疾病的不同表型，其中SJS為輕型，表皮松解面積<體表面積的10%，而TEN累及面積>體表面積的30%，10%～30%體表面積受累為重疊型SJS-TEN［22］。超過50%的SJS和高達95%的TEN是由藥物引起的，但感染、疫苗接種和移植物抗宿主疾病也是潛在的原因，可以引起SJS/TEN的常見藥物主要包括非甾體抗炎藥、磺胺類、抗癲癇藥物、抗感染藥物等，但是近年來越來越多的文獻報道ICIs也可以引起SJS/TEN［22］。

有綜述顯示，使用ICIs后發生SJS的中位時間為5.6周、平均8.9周，而TEN發生較早，中位時間為4周，平均5.38周［23］。本研究顯示，SJS發生的中位時間為49.5 d、平均為67.6 d，TEN發生的中位時間和平均時間均為39 d，重疊型SJS-TEN發生的中位時間為15.5 d、平均為15.3 d，與綜述報道較為相符。相比于其他藥物引起的不良反應，ICIs引起的SJS/TEN發生時間更晚，可能與ICIs的藥代動力學模式與傳統藥物不同有關。研究顯示，伊匹單抗的平均半衰期為14.7 d，大約9周后才能達到穩態血藥濃度；帕博利珠單抗半衰期為23 d，每3周給藥時19周才能達到穩態血藥濃度；納武利尤單抗半衰期為25 d，雙周給藥方案時12周才能達到穩態血藥濃度，峰濃度達到時間晚可能導致不良反應出現更遲緩［24］。基于該藥代動力學性質，在長時間停用ICIs以后，也可能會出現SJS/TEN，這為ICIs引起不良反應的識別和管理增加了難度。

本研究發生SJS/TEN的男女比例為1.5∶1；男性發生率高于女性，但是考慮到納入病例數有限，性別是否與SJS/TEN發生相關有待進一步驗證；年齡分層中，60歲以上人群占比75%，提示老年患者在應用ICIs時可能更容易引起SJS/TEN，這可能與老年人機體組織、器官、系統功能老化，免疫功能減退，基礎代謝降低組織修復能力下降有關，此外老年患者通常存在多種基礎疾病，需要聯合使用多種藥物，這都可能會導致SJS/TEN發生率升高；在發病類型中，SJS和重疊型SJS-TEN占比70%，TEN為30%，總體以輕型為主；ICIs引起的SJS/TEN發病時間較遲緩，SJS發生的中位時間為49.5 d、TEN為39 d、重疊型SJS-TEN為15.5 d。

3.2 ICIs引起SJS/TEN的機制ICIs引起SJS/TEN的作用機制尚不明確。研究表明，穩態的PD-1/PDL1信號傳導可能對維持皮膚的外周耐受性十分重要，PD-1/PD-L1抑制劑對其進行阻斷，可以使靶向角質形成細胞的自身反應性CD8+T淋巴細胞被激活并增殖［25］。而SJS/TEN的皮損組織病理顯示，藥物特異性的細胞毒性T淋巴細胞介導了表皮角質形成細胞的凋亡和壞死。本文納入的部分患者在ICIs治療前后進行了放療，在發生SJS/TEN時，患者初始的臨床表現是在照射區域出現皮疹、紅斑等癥狀，隨后蔓延到未照射區域，最后發展成片狀皮損，其中1例還并發了放射記憶性皮炎。放療可能通過影響DNA修復、損傷干細胞的上皮功能以及增加對藥物的敏感性，從而增強免疫反應，這提示臨床醫生在聯合免疫治療和放療時應密切監測患者的皮膚不良反應。

3.3 SJS/TEN的治療與預后SJS/TEN的治療主要包括支持治療和系統治療兩方面，支持治療主要包括超凈病房或者隔離病房的使用、皮膚護理、營養補液支持、預防感染等，而對于系統治療目前缺乏高級別的循證證據，臨床常用的藥物包括糖皮質激素、人免疫球蛋白、環孢素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑等單藥或聯合使用。目前指南也建議采用糖皮質激素治療ICIs引發的皮膚毒性，本文患者停藥后均采用了糖皮質激素治療，由于病程較長，1例患者在TEN好轉后出現了多發椎體壓縮性骨折。因此，針對長時間使用糖皮質激素的患者，應注意避免糖皮質激素不良反應的發生。

本研究患者的不良反應持續時間較長，平均為33 d。除了出現SJS/TEN不良反應，其中4例還同時出現了其他不良反應，包括心肌炎、吉蘭—巴雷綜合征、汗孔角化癥、放射記憶性皮炎，不僅加重了患者的病情，還延長了治療時間，最終有2例患者死亡。ICIs引起的SJS/TEN可能與其他疾病并發，因為皮膚反應作為首先出現的irAEs，通常是免疫狀態異常的重要指征，也是后續多器官受累的預警信號。因此，ICIs引起的SJS/TEN通常治療療程較長，對腫瘤患者的生存預后影響較大，在臨床應用時應該更謹慎，密切觀察其可能出現的不良反應。

綜上所述，帕博利珠單抗引起的SJS/TEN具有發生時間晚、持續時間長、老年人發生率高、臨床癥狀嚴重、預后較差等特點。因此，在臨床用藥時應注意密切監測、早期識別和治療。本研究納入患者例數較少且均為回顧性報道，無法準確獲得帕博利珠單抗引起SJS/TEN的發生率；此外，盡管納入病例的病史和臨床表現顯示帕博利珠單抗為高度可疑藥物，但是無法進行確證；最后，本研究納入文獻語種只有中文和英文，可能存在發表偏倚。