半乳糖凝集素-3對腦卒中后認知功能障礙的預測作用研究進展

馬甜甜 綜述，王振宇，王學新審校

(1.山東省濱州醫學院康復醫學院，山東 煙臺 264003；2山東省煙臺毓璜頂醫院康復科，山東 煙臺 264001)

認知是高級腦功能范疇，包括定向、記憶、延遲記憶、視覺空間功能障礙、執行功能、注意力、計算等。認知功能障礙是指上述認知功能中的一項或多項受損，當上述認知域有2項或2項以上受累，并影響個體的日常或社會能力時，可考慮癡呆[1]。發布于2020年的《中國卒中報告》顯示，我國約1/3的腦卒中患者會經歷腦卒中后認知功能障礙(PSCI)，其生活質量及生存時間受到嚴重影響，PSCI是目前腦卒中疾病負擔的重要原因之一[2]。在《卒中后認知障礙管理專家共識(2021)》中給出了PSCI的最新定義[3]：PSCI是指在腦卒中事件后出現并持續到6個月時仍存在的以認知損害為特征的臨床綜合征。由于腦卒中后譫妄和一過性認知損傷等可早期恢復，PSCI診斷常常要在腦卒中后3～6個月進行認知評估來最終確定。PSCI按照認知受損嚴重程度可分為腦卒中后認知功能障礙非癡呆(PSCIND)和腦卒中后癡呆(PSD)，二者均有至少一個認知域受損，區別在于PSD患者生活、工作能力嚴重受損，而PSCIND患者生活和工作能力完全正常或輕度受損。

目前研究發現，腦內的內皮功能障礙、血腦屏障損傷、淀粉樣物質沉積、遺傳因素、缺血低灌注等是導致腦卒中發生的重要機制。其中，腦卒中發病的主要病理生理機理是動脈粥樣硬化[4]。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是一種炎癥因子，可通過激活炎性反應、纖維化及氧化應激等病理生理過程來加重動脈粥樣硬化[5-6]。近期研究發現，Gal-3與PSCI有關，并可對其發展做出預測[6-7]。本文綜述了Gal-3在PSCI中的病理生理機制及其對PSCI的預測作用，希望為PSCI的預防和治療提供新思路。

1 Gal-3的結構及生化活性

半乳糖凝集素分為原始類型、嵌合型和串聯重復類型[7]。在半乳糖凝集素成員中，Gal-3是唯一的嵌合型半乳糖凝集素。Gal-3又稱糖類結合蛋白-35，是一種高度保守的β-半乳糖苷結合凝集素，可與乳糖苷糖特異性結合。Gal-3在細胞質中的游離核糖體上合成且分布廣泛，可在細胞核、細胞質、細胞外空間中找到[8]。Gal-3包含C端碳水化合物識別域(CRD)、膠原樣序列和N端肽。N端肽是由110～130個氨基酸組成，其結構多變且富含重復的脯氨酸-甘氨酸-丙氨酸-酪氨酸序列，后跟一個獨特的短端[9]。CRD是一種球狀結構，由130個氨基酸殘基組成，能特異性地識別并結合β-半乳糖殘基，使Gal-3能結合細胞內外的各種配體，從而起到生物作用。Gal-3主要從其細胞內轉移到細胞外，與信號肽和內質網高爾基復合體無關。Gal-3根據其分布執行不同的功能。細胞內Gal-3主要與具有調控晚期糖基化終產物受體功能、腫瘤轉移、細胞黏附和炎癥能力的前信使RNA剪接、細胞增殖、分化和凋亡有關。當Gal-3水平較高或有配體存在時，特殊情況下的Gal-3可形成二聚體或五聚體[4,7]。

2 Gal-3在PSCI中的病理生理機制

2.1Gal-3參與粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一個復雜的多因素病理過程。頸動脈粥樣硬化可引起頸動脈內膜中層厚度增加、斑塊形成甚至頸動脈狹窄、閉塞，嚴重影響腦區血液供應。達拉斯一項以人群為基礎的多民族心臟研究發現，亞臨床動脈粥樣硬化與患者認知功能有關[10]。提示脈粥樣硬化可導致認知功能障礙的發生。有研究發現，Gal-3與動脈粥樣硬化過程密切相關[6,11]。在載脂蛋白E缺乏小鼠模型中，與具有活性Gal-3表達的小鼠相比，在小鼠敲除Gal-3基因后，其病變的動脈粥樣硬化程度明顯下降，血管周圍炎癥浸潤減輕[12]。提示Gal-3會促進動脈粥樣硬化的進程。

此外，Gal-3可通過多種途徑引起動脈粥樣硬化，其中包含了介導單核細胞向巨噬細胞分化及隨后轉化為泡沫狀巨噬細胞[13-14]。這些泡沫細胞被視為是動脈粥樣硬化病變的病理標志[15]。當泡沫細胞釋放時，Gal-3可作為化學引誘劑，使更多的炎性細胞向動脈粥樣硬化斑塊募集[16]。而且，Gal-3與血管平滑肌細胞轉化為巨噬細胞及氧化低密度脂蛋白和先進的糖基化終產物的細胞攝取有關，從而導致產生更多的泡沫細胞[14]。Gal-3還可以通過激活β1-RhoA-Jun氨基酸末端激酶信號通路，最終加重內皮損傷[17]。因此，Gal-3通過參與內皮細胞損傷、泡沫細胞的形成及誘導泡沫細胞的轉化，促進動脈粥樣硬化的動脈內膜中層厚度增加、斑塊形成甚至頸動脈狹窄、閉塞，使腦組織處于低灌注狀態或使斑塊及微栓子脫落，導致腦卒中發生，進而誘發PSCI。

2.2Gal-3參與炎性反應 小膠質細胞是大腦中固有免疫細胞，其活性受促炎和抗炎細胞因子受體的調節。小膠質細胞模式識別受體(PRR)可檢測病原體相關分子模式或組織損傷相關分子模式。其中，小膠質細胞PRR包括Toll樣受體(TLR)、NOD樣受體(NLRs)和C型凝集素受體，其過度激活和失調可產生嚴重的神經毒性損害[18]。此外，Gal-3是急性和慢性炎癥過程的中央調節器，在固有免疫系統的細胞中廣泛表達[19-20]，在急慢性炎癥中具有促炎作用[21]。Gal-3是介導多種免疫細胞免疫功能的關鍵因子，其可下調白細胞介素(IL)-6、IL-1β和IL-23 p19的表達，上調TLR/NLRs刺激的人單核細胞源性樹突狀細胞的IL-10和IL-12 p35的表達，進而抑制Th17和Th2細胞的發育[22]。Gal-3作為人類樹突狀細胞的細胞因子中樞，能對先天免疫信號作出反應。在一項將脂多糖注射小鼠體內的研究發現，誘導急性炎癥后釋放的Gal-3可充當TLR4配體。Gal-3通過在小膠質細胞上與TLR4結合，激活小膠質細胞成為炎性變體，從而使炎癥蔓延，加重細胞損傷[23]。因此，Gal-3可通過作為小膠質細胞的TLR4與NLRs配體，募集一系列炎性因子，進一步激活小膠質細胞使其失調，加重神經細胞損傷，從而導致PSCI的發生、發展。

2.3Gal-3參與氧化應激 小膠質細胞可表達產生超氧化物和活性氧的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，以及將L-精氨酸轉化為一氧化氮的誘導型一氧化氮合酶。一氧化氮能夠增加谷氨酸的毒性，且增強N-甲基-D-天冬氨酸受體介導的神經毒性。用NADPH氧化酶依賴性誘導劑處理單核細胞可增加Gal-3在mRNA和蛋白中的表達水平[20]。Gal-3能刺激中性粒細胞分泌氧化物，激活NADPH Ⅱ，使細胞表面糖蛋白表達增加，并使血管病變進一步加重，從而增強因缺血或再灌注而引起的氧化應激[24]。Gal-3通過在培養的肥大細胞中使其釋放O2-來誘導氧化應激，而抗超氧化物歧化酶可阻斷這種效應[25]。有研究顯示，外周動脈疾病患者血漿Gal-3水平升高，并與氧化應激的血清學標志物F2異前列腺素相關[19]。因此，小膠質細胞產生的NADPH氧化酶和誘導型一氧化氮合酶可誘導產生Gal-3的表達，而Gal-3通過參與因缺血或再灌注引起的氧化應激，進而加重腦細胞的損傷，導致PSCI的發生。

3 Gal-3對PSCI的預測價值

Gal-3是一種來自小膠質細胞的炎癥介質，參與各種神經系統疾病的病理生理過程。目前有不少文獻表明，Gal-3參與認知功能障礙的發生、發展，如帕金森綜合征[26]、阿爾茨海默癥[27]及精神分裂癥[28-29]。美國VENKATRAMAN等[30]進行的一項大型隊列研究納入了455例突發認知功能障礙患者和546例非認知功能障礙患者，結果顯示，血清Gal-3與偶發性認知功能障礙發生概率的增加有關，但該結果僅在非糖尿病患者中出現。因此，在非糖尿病患者中，Gal-3可增加PSCI的發生風險，但在糖尿病患者中，Gal-3是否能增加PSCI的發生風險，還有待進一步研究。王麗香等[31]做了一項急性腦梗死(AIS)患者靜脈溶栓前后血清Gal-3水平變化的研究，治療后隨訪6個月，按蒙特利爾認知評估量表(MoCA)將患者分為認知功能障礙組和非認知功能障礙組，結果顯示，認知功能障礙組患者血清Gal-3水平明顯高于非認知功能障礙組，且血清Gal-3水平與MoCA評分呈負相關，提示血清Gal-3過度表達可能參與了AIS認知功能障礙的發生，Gal-3可能對AIS患者溶栓后的認知功能障礙有一定預測價值。此外，WANG等[32]對416例AIS患者進行了連續性和前瞻性研究，入院后收集AIS患者基線數據，并對其血清Gal-3水平進行測定，并在腦卒中2個月后，采用MoCA評分評估AIS患者認知功能。該研究結果顯示，血清Gal-3水平升高與PSCI風險升高有關，并且血清Gal-3診斷PSCI的閾值為6.3 ng/mL。提示當血清Gal-3≥6.3 ng/mL時，對腦卒中患者發生認知功能障礙具有一定的預測性。已有臨床研究表明，Gal-3與PSCI的發生具有相關性，當Gal-3高于一定水平時，意味著患者發生PSCI的風險增加，且數值越高，患者預后越差。這為Gal-3預測PSCI的發生、發展提供了更多現實證據。

4 小 結

在正常生理狀態下，Gal-3以無活性的酶原形式存在于細胞質中，且表達水平較低，但發生腦卒中時，神經細胞受損會使Gal-3激活且水平升高，進而可誘導神經細胞凋亡，使神經功能缺損程度增大[33]。此外，Gal-3過度表達可促進炎性因子的大量合成，啟動瀑布式級聯反應，從而加重腦組織的損傷[34]。Gal-3還可促進巨噬細胞的分化，形成泡沫細胞，促使動脈粥樣硬化，使斑塊的不穩定性增加，使狹窄的腦動脈管腔變得更加狹窄或徹底閉塞，并且進一步加劇了腦組織的缺血和缺氧，使神經細胞更多地發生變性和壞死。這樣反過來又會促進Gal-3水平升高，從而形成惡性循環[35]，導致PSCI的發生、發展。Gal-3作為促炎因子，可預測腦卒中患者的預后及PSCI的發生、發展，為腦卒中后的康復提供新的評估手段。