對硝基苯甲酸乙酯還原合成苯佐卡因的超聲輔助工藝研究

張澤蓉，吳葉群，何凱君，謝廣洋，劉杰潤，丘小萌，林澤鴻，賴吉敏，李艷萍

(佛山科學技術學院醫學院，廣東 佛山528000)

苯佐卡因，化學名對氨基苯甲酸乙酯，是《中華人民共和國藥典》收錄的一種可用于表面麻醉的局麻藥，也是一種重要的醫藥合成中間體，可作為普魯卡因、奧索仿等前體原料[1]。以苯佐卡因為基礎合成的對氨基苯甲酸酯類局麻藥具有穩定性好、起效快和副作用小等特點。

苯佐卡因一般以對硝基甲苯為原料，經以下3步反應合成：(1)在酸性條件下對硝基甲苯被重鉻酸鉀氧化為對硝基苯甲酸；(2)在濃硫酸催化下對硝基苯甲酸與乙醇經酯化反應生成對硝基苯甲酸乙酯；(3)對硝基苯甲酸乙酯經鐵粉還原[2-3]。該路線是當前國內廠家生產苯佐卡因的主要方法[4]，其中第3步的還原反應是苯佐卡因合成的關鍵步驟，徐煒華等[5]用錫和濃鹽酸于95 ℃下恒溫攪拌回流40 min催化硝基還原合成苯佐卡因，產率86%，但該法需要用到金屬錫，原料價格較昂貴且濃鹽酸會嚴重腐蝕設備；劉太澤等[6]用鐵粉和氯化銨于95 ℃下攪拌回流50 min得到苯佐卡因，產率84%，但該法反應溫度較高。在國外，Franca等[7]采用二步連續流動法合成苯佐卡因；Roodan等[8]通過銅催化芳基甲酮的脫甲基酯化反應合成苯佐卡因。

超聲技術在加快化學反應速率、提高產率方面具有明顯優勢[9]。作者針對鐵酸還原體系合成苯佐卡因路線，結合超聲輔助技術通過單因素實驗和正交實驗探究對硝基苯甲酸乙酯經鐵粉還原合成苯佐卡因的最優條件，為苯佐卡因的工業生產提供參考。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

對硝基苯甲酸乙酯、鐵粉，薩恩化學技術(上海)有限公司；冰醋酸、無水乙醇，廣東光華科技股份有限公司；鹽酸，廣州化學試劑廠；苯佐卡因對照品(批號100454-200501)，中國藥品生物制品檢定所。

HH-ZK2型單列二孔恒溫水浴鍋、DW-3型數顯電動攪拌器，鞏義予華儀器有限責任公司；SB-5200DTD HH-ZK2型超聲波清洗機，寧波新芝生物科技股份有限公司；SHB-Ⅲ型循環水式多用真空泵，佛山安洋化玻儀器有限公司；UV-1600PC型紫外可見分光光度計，上海美譜達儀器有限公司；TDL-508型低速離心機，上海安亭科學儀器廠；WRS-2A型微機熔點儀，上海申光儀器儀表有限公司；JJ330型電子天平，常熟雙杰測試儀器廠。

1.2 苯佐卡因的合成[10-12]

鐵粉預處理：稱取鐵粉10 g置于燒杯中，加入2%鹽酸25 mL后，在電熱套上加熱至微沸，繼續加熱5 min并用玻璃棒不斷攪拌，抽濾，用少量水洗至pH值5～6，于75 ℃烘箱中烘干，備用。

苯佐卡因粗品的合成：分別量取12 mL水、1 mL冰醋酸加入到具塞錐形瓶中，再加入3.0 g預處理過的鐵粉，用橡皮筋固定，置于設置好反應條件的超聲波清洗機中反應5 min；稍冷，加入對硝基苯甲酸乙酯2 g和95%乙醇12 mL，反應結束后立即取出熱過濾，濾液冷卻后析出淺黃色結晶，抽濾；用適量稀乙醇洗滌產物，于75 ℃干燥1 h，即得苯佐卡因粗品。

精制：將苯佐卡因粗品置于小燒杯中，按料液比1∶10(g∶mL)加入50%乙醇，在70 ℃恒溫水浴中加熱攪拌溶解；稍冷，置于4 ℃冰箱重結晶2 h，得到白色晶體；抽濾，產物于75 ℃烘箱中干燥1 h，稱重。

2 結果與討論

2.1 單因素實驗結果

2.1.1 超聲時間的影響

固定還原劑鐵粉用量為3.0 g、超聲功率為180 W、超聲溫度為50 ℃，考察超聲時間(30 min、40 min、50 min、60 min)對苯佐卡因產率的影響，結果見圖1。

由圖1可知，隨著超聲時間的延長，苯佐卡因產率呈明顯的先升高后降低的趨勢，當超聲時間為40 min時，苯佐卡因產率最高，為30.18%。這是由于，超聲時間過短時，超聲空化作用產生的氣壓沒達到反應閾值[9]，強度不夠，鐵粉未能與對硝基苯甲酸乙酯充分反應，導致產率不高；超聲時間過長會導致反應溶液很黏稠，抽濾時較多的產物粘附在鐵泥中難以分離，另一方面，錐形瓶內的醋酸也會逐漸揮發，使鐵粉還原體系酸性下降，影響還原反應的進行。

圖1 超聲時間對苯佐卡因產率的影響Fig.1 Effect of ultrasonic time on yield of Benzocaine

2.1.2 超聲功率的影響

固定還原劑鐵粉用量為3.0 g、超聲溫度為50 ℃、超聲時間為40 min，考察超聲功率(120 W、165 W、210 W、255 W、300 W)對苯佐卡因產率的影響，結果見圖2。

圖2 超聲功率對苯佐卡因產率的影響Fig.2 Effect of ultrasonic power on yield of Benzocaine

由圖2可知，在165～210 W范圍內時，苯佐卡因產率隨著超聲功率的增大呈上升趨勢，當超聲功率為210 W時，苯佐卡因產率最高，為45.56%；繼續增大超聲功率，產率并不會顯著升高，超聲功率為300 W時，產率接近45%。這是由于，較強超聲波空化可起到較好的攪拌作用，有利于反應物之間充分混合，對鐵酸還原合成苯佐卡因很重要，同時超聲功率的增大可以加快反應溶液水分遷移速率，也有利于反應進行；而超聲功率較大時，反應原料對硝基苯甲酸乙酯中的酯基為易還原基團，在超聲波輔助還原硝基過程中，可能使酯基更易發生加氫還原反應，從而使得對應芳胺合成效率降低、難度增大[13]。

2.1.3 超聲溫度的影響

固定還原劑鐵粉用量為3.0 g、超聲功率為180 W、超聲時間為40 min，考察超聲溫度(50 ℃、60 ℃、70 ℃、80 ℃、90 ℃)對苯佐卡因產率的影響，結果見圖3。

圖3 超聲溫度對苯佐卡因產率的影響Fig.3 Effect of ultrasonic temperature on yield of Benzocaine

由圖3可知，隨著超聲溫度的升高，苯佐卡因產率呈先升高后降低的趨勢，當超聲溫度為60 ℃時，苯佐卡因產率最高，為50.89%。這是由于，超聲空化作用達到閾值時，產生有利于反應進行的足夠的熱效應和機械作用，因此前期呈現出產率上升趨勢；但當超聲溫度過高時，產生更強的空化作用，使得反應更加劇烈，反應物之間結合得更加緊密，反應結束后得到的反應液很黏稠，產物可能被包裹在鐵泥中[14]，并隨著過濾滯留在濾紙上，未能充分利用。

2.2 正交實驗結果

固定還原劑鐵粉用量為3.0 g不變，在單因素實驗的基礎上，設計3因素3水平(表1)，進行L9(33)正交實驗[15]，并對實驗數據進行直觀分析和方差分析，結果分別見表2、表3。

表1 正交實驗的因素與水平Tab.1 Factors and levels of orthogonal experiments

由表2可知，在超聲時間為30 min、超聲功率為255 W、超聲溫度為70 ℃的條件下，苯佐卡因產率最高，為55.03%。通過極差分析可以看出，各因素對超聲還原合成苯佐卡因產率影響的大小順序為：C>A>B，即超聲溫度>超聲時間>超聲功率，超聲溫度對苯佐卡因產率的影響最大。由表3可知，超聲溫度對苯佐卡因產率的影響顯著，超聲時間和超聲功率對苯佐卡因產率的影響不顯著。結合實驗數據分析，推測最優水平組合為A3B2C3，即超聲時間為50 min、超聲功率為210 W、超聲溫度為70 ℃，在此條件下，苯佐卡因產率為55.33%。

表2 正交實驗結果與直觀分析Tab.2 Results and visual analysis of orthogonal experiments

表3 正交實驗的方差分析Tab.3 Variance analysis of orthogonal experiments

2.3 產物的表征

2.3.1 熔點測定

分別取苯佐卡因對照品和正交實驗優化得到苯佐卡因樣品進行熔點測定。測得苯佐卡因對照品和供試品的熔點范圍分別為92.4～93.4 ℃、92.4～94.4 ℃，數據基本一致，《中華人民共和國藥典》記載的苯佐卡因熔點范圍為88～91 ℃。

2.3.2 核磁共振氫譜分析(圖4)

由圖4可知，產物的信號解析：1HNMR(丙酮-d6)，δ：7.76(2H，d),6.65(2H，d),5.37(2H，s),4.30(2H),1.36(3H)，與苯佐卡因結構的氫譜情況吻合，可以判斷合成產物為苯佐卡因。

圖4 以氘代丙酮為溶劑的產物的1HNMR圖譜Fig.4 1HNMR spectrum of product with acetone-d6 as solvent

2.4 討論

產物趁熱抽濾是本研究的難點。由于鐵泥的過濾非常困難，本研究把3張濾紙依次用熱蒸餾水潤濕，確保負壓后再鋪上一層薄薄的棉花，棉花用熱蒸餾水潤濕再進行趁熱過濾，這樣過濾效果較好，產物損失較少。

3 結論

以對硝基苯甲酸乙酯為原料、鐵粉為還原劑，采用超聲輔助法合成苯佐卡因。在單因素實驗的基礎上，通過L9(33)正交實驗確定苯佐卡因的最優合成條件如下：超聲時間為50 min、超聲功率為210 W、超聲溫度為70 ℃，在此條件下，苯佐卡因產率為55.33%。