2,5-二苯基噁唑衍生物的合成

閆 浩，賈苗苗，周小強，王 虎，劉 俊

(1.陜西中醫藥大學藥學院，陜西 咸陽712046;2.渭南師范學院化學與材料學院，陜西 渭南714099)

噁唑是五元雜環中極為重要的化合物，在醫藥、農藥、材料化工等領域有著廣泛的應用。在醫藥領域，常用作非甾體抗炎藥，如奧沙普秦[1]，又名噁丙嗪，可通過抑制環氧合酶，達到解熱鎮痛的效果，用于治療類風濕性關節炎[2]，且藥效長，安全性高。在農藥領域，噁唑類衍生物可以發展出多種有前景的農用化學品，如噁唑啉衍生物Thiangazole，是從一種黏液細菌中分離得到的，主要通過阻斷生物呼吸循環過程中一種必需的復合物泛醌氧化還原酶來殺死幼蟲[3]。在材料化工領域，如雙苯并噁唑衍生物對Fe3+具有較高的選擇特異性[4-5]。還可用于變色材料的開發，如以吲哚噁唑啉[6]制備可重復利用的紙張，對環境保護具有重大意義。

基于噁唑類衍生物的特點及其廣泛應用，近年來，已有大量關于噁唑類衍生物的合成文獻報道[7-9]。幾種含噁唑骨架的藥物結構如圖1所示。

圖1 含噁唑骨架的藥物結構Fig.1 Structure of drugs containing oxazole skeleton

2,5-二取代噁唑的最常見合成策略包括芐胺與查爾酮[10]、苯乙醛[11]、烯烴的縮合[12]，溴代苯乙酮與芐胺[13]、氨基酸的氧化環化[14]，2-氨基-1-苯基乙酮鹽酸鹽與苯甲醛的氧化串聯反應[15]。盡管已經有諸多噁唑合成的方法報道，但其中很多反應存在原料制備步驟多，大量碘作為氧化劑，或者需要使用過渡金屬催化劑，容易導致金屬殘留等不足，限制了其在藥物研發領域的應用。因此，探索更簡單的2,5-二取代噁唑衍生物的合成方法十分必要。作者采用苯甘氨酸與α-溴苯乙酮為反應原料，優化2,5-二苯基噁唑合成條件，并采用不同基團取代的α-溴苯乙酮與苯甘氨酸反應，探究反應的適用性，合成路線如圖2所示。

圖2 2,5-二苯基噁唑衍生物的合成路線Fig.2 Synthetic route of 2,5-diphenyloxazole derivatives

1 實驗

1.1 試劑與儀器

苯甘氨酸，上海源葉生物科技有限公司；α-溴苯乙酮，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；柱層析硅膠(100～200目、200～300目)、薄層硅膠板GF254，青島海浪硅膠干燥劑有限公司；其余試劑均為市售分析純。

ZF-2型三用紫外儀，上海安亭電子儀器廠；GL124-1SCN型分析天平，賽多利斯科學儀器(北京)公司；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義予華儀器有限公司；RE-2000A型旋轉蒸發儀；DLSB-5L/10型低溫冷卻液循環泵；Bruker 核磁共振波譜儀。

1.2 2,5-二苯基噁唑的合成

分別取苯甘氨酸(0.2 mmol)、α-溴苯乙酮(0.3 mmol)、碘(0.03 mmol)置于反應試管中，加入1 mL二甲基亞砜(DMSO)，在90 ℃下油浴反應5 h，期間不斷進行薄層色譜(TLC)點樣。當原料反應完全時，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有機相，Na2SO4干燥，減壓濃縮，柱層析分離(石油醚∶乙酸乙酯=15∶1)，得到淡黃色固體2,5-二苯基噁唑，收率34%。1HNMR (400 MHz,CDCl3)，δ：8.06～8.04 (m,2H),7.67～7.65 (m,2H),7.43～7.36(m,6H),7.28 (t,J=8 Hz,1H);13CNMR (100 MHz,CDCl3)，δ：161.11,151.21,130.33,128.92,128.81,128.43,127.95,127.37,126.24,124.16,123.40;EI-MS,m/z:[M+H]+221。

2 結果與討論

2.1 2,5-二苯基噁唑合成條件優化

2.1.1 反應溶劑對2,5-二苯基噁唑收率的影響

選取非質子極性溶劑、弱極性溶劑、質子極性溶劑，包括二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、無水乙醇，探究反應溶劑對2,5-二苯基噁唑收率的影響，結果見表1。

表1 反應溶劑對2,5-二苯基噁唑收率的影響Tab.1 Effect of reaction solvent on yield of 2,5-diphenyloxazole

從表1可知，以甲苯、二氯甲烷、無水乙醇為反應溶劑時，TLC監測未發現產物點。而以二甲基亞砜和N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑時，反應效果均較好；其中以二甲基亞砜為反應溶劑時，產物收率較高。因此，反應溶劑選擇二甲基亞砜。

2.1.2 反應溫度對2,5-二苯基噁唑收率的影響

保持其它條件不變，探究反應溫度對2,5-二苯基噁唑收率的影響，結果見表2。

表2 反應溫度對2，5-二苯基噁唑收率的影響Tab.2 Effect of reaction temperature on yield of 2,5-diphenyloxazole

從表2可知,反應溫度為70 ℃時的收率略低于其它兩組，而90 ℃和110 ℃下反應的收率相差不大，遵循綠色化學原則，反應溫度選擇90 ℃。

2.1.3 反應時間對2,5-二苯基噁唑收率的影響

在上述條件優化的基礎上，探究反應時間對2,5-二苯基噁唑收率的影響，結果見表3。

表3 反應時間對2,5-二苯基噁唑收率的影響Tab.3 Effect of reaction time on yield of 2,5-diphenyloxazole

從表3可知，當反應時間為5 h時，產物收率最高；當反應時間縮短到3 h時，收率有所降低，可能有部分中間體還未轉化為產物；而延長反應時間至7 h時，收率依然有所下降，從TLC板上明顯看出產物點顏色變淡，可能有其它副產物生成。因此，反應時間選擇5 h。

2.1.4 添加劑對2,5-二苯基噁唑收率的影響

在上述條件優化的基礎上，探究添加劑對2,5-二苯基噁唑收率的影響，添加劑用量為1.5 eq.，同時設置不加添加劑的空白對照，結果見表4。

表4 添加劑對2,5-二苯基噁唑收率的影響Tab.4 Effect of additive on yield of 2,5-diphenyloxazole

從表4可知，與未加添加劑相比，加入酸性添加劑的收率明顯提高，其中加入冰乙酸的收率最高。因此，添加劑選擇冰乙酸。

2.1.5 催化劑用量對2,5-二苯基噁唑收率的影響

在上述條件優化的基礎上，探究催化劑用量對2,5-二苯基噁唑收率的影響，結果見表5。

表5 催化劑用量對2,5-二苯基噁唑收率的影響Tab.5 Effect of catalyst dosage on yield of 2,5-diphenyloxazole

從表5可知，用0.03 mmol碘催化的收率較高，為48%。TLC監測發現：0.06 mmol碘催化的反應與0.03 mmol碘催化的相比，生成了較多的副產物。因此，催化劑用量選擇0.03 mmol，即催化劑用量(以苯甘氨酸物質的量計)選擇15%。

2.2 反應的系統適應性探究

在以上優化條件的基礎上，采用α-溴苯乙酮衍生物與苯甘氨酸反應，探究其反應的適應性，結果見表6。

表6 不同基團取代的α-溴苯乙酮與苯甘氨酸反應的收率Tab.6 Yield of reaction of α-bromoacetophenone with different groups and phenylglycine

從表6可知，所用取代α-溴苯乙酮衍生物(如氟、硝基、氯基團取代)能夠和苯甘氨酸順利反應得到預期產物。進一步發現，硝基基團取代的產物收率較高，可能拉電子效應越強對反應收率會產生有利影響。此外，取代基處在鄰位的空間位阻效應對反應收率的影響并不明顯。

2.3 產物表征

5-(4-氟苯基)-2-苯基噁唑：淺棕色固體，收率45%。1HNMR (400 MHz,CDCl3)，δ:8.10～8.07 (m,2H),7.71～7.68 (m,2H),7.48～7.47 (m,3H),7.41 (s,1H)，7.16～7.11(m,2H);13CNMR (100 MHz,CDCl3)，δ:163.86,161.23(d,J=33 Hz),150.40,130.47,128.82,127.02,126.23,126.03(d,J=8 Hz),124.16 (d,J=3 Hz),122.78,116.06 (d,J=22 Hz)。以上數據與文獻[16]報道一致。

5-(2-氯苯基)-2-苯基噁唑：淡黃色固體，收率42%。1HNMR (400 MHz,CDCl3)，δ:8.13～8.11(m,2H),7.92～7.88(m,2H),7.51～7.47(m,4H),7.39～7.35(m,1H),7.28～7.23(m,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3)，δ:160.87,147.70,130.89,130.70,130.54,128.86,128.81,128.38,127.54,127.09,127.03,126.70,126.40。以上數據與文獻[16]報道一致。

5-(3-氯苯基)-2-苯基噁唑：淡黃色固體，收率20%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ:8.12～8.09(m,2H),7.70(s,1H),7.60～7.57(m,1H),7.50～7.47(m,4H),7.39～7.34(m,1H),7.32～7.29(m,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3)，δ:161.52,149.81,134.95,130.63,130.22,129.50,128.85,128.35,126.96,126.36,124.22,124.06,122.16。以上數據與文獻[16]報道一致。

5-(3-硝基苯基)-2-苯基噁唑：白色固體，收率52%。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ:8.56～8.54(m,1H),8.20～8.13(m,3H),8.04～8.00(m,1H),7.67～7.62(m,2H),7.52～7.51(m,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3)，δ:162.12,148.87,148.70,130.98,130.08,129.55,129.47,128.95,126.66,126.52,125.35,122.80,118.83。以上數據與文獻[16]報道一致。

3 結論

探索了一種以α-溴苯乙酮和苯甘氨酸為原料、冰乙酸為添加劑、15%碘(以苯甘氨酸物質的量計)催化下，合成2,5-二苯基噁唑的方法。并嘗試采用不同基團取代的α-溴苯乙酮與苯甘氨酸反應，均能夠順利得到預期產物。該合成方法可行性高，系統適應性較強，優化和豐富了噁唑類衍生物的合成方法。