抗抑郁藥物相關多汗癥的機制研究

季葉薇 王謹敏

目前臨床上抗抑郁藥物仍是抑郁障礙（Major Depressive disorder，MDD）的主要治療方法，常規的抗抑郁藥物均有不同程度的副作用[1]。藥物的不良反應是影響患者治療依從性及生活質量的關鍵因素之一，有研究表明抗抑郁藥物副作用引起的治療中斷率為11.2%，常見的不良反應包括胃腸道反應、焦慮、失眠、性功能障礙、多汗、口干等，治療中至少出現1 種藥物副作用的發生率為57.2%[2]。多汗癥是指汗液的分泌超過機體維持恒溫所需要的量，是服用抗抑郁藥物常見的不良反應之一，然而相關機制尚不清楚，且相關的研究較少。有研究發現其主要發生機制可能與膽堿能的變化、5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）能的平衡及去甲腎上腺素（Nore-pinephrine，NE）能的調控等有關。為了增加對抗抑郁藥物相關多汗癥的臨床認識，提高患者治療的依從性，本研究就抗抑郁藥物相關多汗癥的機制研究作一綜述。

1 汗出與多汗的神經調節機制

汗液的分泌是通過中樞神經系統（Central nervous system，CNS）向周圍神經系統特別是交感神經系統（Sympathetic nervous system，SNS）傳遞信號來調控的，這一過程參與了機體的體溫調節和對情緒壓力的反應。有研究表明從大腦到汗腺的神經通路是由下丘腦傳出信號，經腦橋和中縫核到達脊髓，與周圍神經元結合并一路行進到汗腺[3]。該體溫調節中樞通過SNS 的膽堿能末梢纖維放電來激活汗液分泌[4]。大部分汗腺的交感節后神經基本僅由膽堿能支配，此外小汗腺也可被血液循環中的腎上腺素能神經遞質刺激而引起出汗[5]。SNS 受到來自CNS 傳遞的信號影響，能夠分泌乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）和NE 等神經遞質來調控汗液分泌[6]。

多汗癥根據起病原因分為原發性多汗癥（Primary hyperhidrosis，PH）和繼發性多汗癥（Secondary hyperhidrosis，SH），PH 由交感神經過度活躍引起，SH 是由于潛在的醫療條件或藥物引起的。抗抑郁藥物引起的多汗癥屬于SH。當下丘腦體溫調節中樞受到過熱刺激時，產生的神經信號經自主神經通路到達脊髓，再通過交感神經外流至皮膚，引起血管舒張、呼吸過度及全身過度出汗等[7]。

有報道指出，MDD 患者服用抗抑郁藥物發生多汗癥的概率為5%～14%，并且在整個MDD 治療過程中持續存在[8]。引起多汗癥的常見抗抑郁藥物有安非他酮速釋片、文拉法辛、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭[5]。但患者往往未意識到多汗是由抗抑郁藥物引起的，且未向醫生及時反饋。

另一方面，多汗癥狀同時也會引起患者的焦慮或抑郁情緒[9，10]，產生顯著的心理-社交后遺癥[11]。研究顯示75%的多汗癥患者表明異常增加的汗出對他們的社交生活、情緒和精神健康造成不同程度的影響[12]，且在一些患者中，單純停止使用抗抑郁藥物未產生較好的效果。因此，深入研究抗抑郁藥物增加汗出的機制，有利于改善多汗和促進藥物研發。

2 抗抑郁藥物介導多汗的神經遞質調控

汗液的過度分泌與神經遞質的水平之間存在錯綜復雜的關系，且越來越多的假說被提出，其中較為公認的是膽堿能的變化、5-HT 能的平衡和NE能的驅動可能與抗抑郁藥物引起多汗癥密切相關。

2.1 膽堿能的變化機制有研究認為多汗癥是由膽堿能受體過度激活而引起的[13]，因為大部分汗腺是由外周的交感神經支配，而交感神經又是通過Ach來介導，Ach 在神經內分泌的連接中起到關鍵作用，SNS 通過膽堿能突觸在外周發生神經沖動的同時向汗腺傳遞信號，發揮對汗液分泌的調節作用[14]。因此有學者表明，服用選擇性5-HT 再攝取抑制藥物（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）導致汗出過多可能是激活SNS 所致[15]。Ach 或其類似物的外源性給藥直接刺激汗腺上的毒蕈堿受體，引發相應的軸突反射而有助于出汗[3]。因此，有學者認為，抗抑郁藥物增加汗出的機制可能涉及到膽堿能的變化。Grootens 等[16]研究發現將抗膽堿能藥奧昔布寧引入對抗抑郁藥物引起患者多汗的治療，可以明顯減少過度汗出和改善患者生活質量。Ghaleiha 等[17]報道了140 例使用舍曲林治療MDD的患者經奧昔布寧治療2 周后，舍曲林所致的汗出增加得到了顯著改善，并且與安慰劑組差異明顯。此外，Pierre 等[18]提出苯托品可以緩解應用文拉法辛導致的多汗。Kolli 等[19]研究表明應用苯托品治療文拉法辛引起的多汗起效快，效果好。

以上研究表明，抗抑郁藥物可以調控膽堿能的水平，刺激SNS 在外周發生神經沖動引起多汗。然而，有學者指出盡管同時使用了抗膽堿能藥物，抗抑郁藥物引起的多汗仍有可能發生，甚至具有抗膽堿能特性的三環類抗抑郁藥物偶爾也會引起多汗癥[20]，神經遞質的相對變化導致的復雜作用可能是問題的根源[5]。

2.2 5-HT 能的平衡機制5-HT 對體溫調節通路有影響。有研究表明，體溫升高和汗出增加的現象說明了5-HT 對體溫調節的復雜作用[21]。SSRIs 與患者的夜間或發作性多汗癥有密切關聯，其中安非他酮促進多汗癥的可能性最高，而文拉法辛次之[7]。有一種假設認為，SSRIs 引起多汗的機制可能是對5-HT 受體產生了直接作用[5]。

目前人們已經鑒定出14 種5-HT 受體類型和亞型，其中被廣泛認知的是1A 型5-HT（5-HT1A）受體、2 型5-HT（5-HT2）受體有時對機體功能會產生對立影響[22]。5-HT1A 受體廣泛存在于腦內，包括皮層結構、海馬、下丘腦、中腦中縫核團和其他結構的神經元上[23]，在神經系統發育及其可塑性中起重要作用，同時與許多精神疾病有關[24]。

5-HT1A 受體的激活通常會導致低溫效應。有研究觀察到5-HT1A 受體 KO 小鼠未檢測到體溫下降，可以確認5-HT1A 受體的激活有助于減少熱量的產生和汗液的分泌，從而介導了低溫效應[25，26]。有報道長期服用SSRIs 及文拉法辛會導致中縫核團的突觸前5-HT1A 受體及前皮層中突觸后5-HT1A受體的超敏現象，即促進5-HT1A 受體的活性增加，從而下調汗出增多的傾向[27]。臨床試驗已證實SSRIs 對于圍絕經期和絕經后婦女的潮熱汗出效果較好[28]。

另一方面，Gudelsky 等[29]證明了5-HT2 受體激活對大鼠體溫的影響與5-HT1A 受體激活的影響完全相反，并且真正確定了5-HT2 和5-HT1A受體之間的對立作用。還有動物實驗表明了脊髓5-HT2A 受體有利于皮膚血管收縮，從而引起體溫升高[30]。因此，推測抗抑郁藥物增加汗出可能與激活5-HT2 受體的活性有關。有學者發現長期服用SSRIs 和文拉法辛可下調前額葉皮層突觸后5-HT2A 受體活性來減少汗出[14]。米氮平是一種具有5-HT2A 受體阻滯作用的抗抑郁藥物，Buecking等[31]觀察到當米氮平作為附加治療給藥時，患者服用西酞普蘭引起的過量出汗可顯著減少。此外另一種5-HT2 受體阻斷藥物——賽庚啶也被成功用于抗抑郁藥物引起多汗的治療[32]。由于這些藥物都具有5-HT 受體阻斷性，所以猜測5-HT 能的神經遞質調節是抗抑郁藥物促進汗出的通路之一。

簡而言之，包括SSRIs 在內的抗抑郁藥物對5-HT 受體之間的關系相互矛盾，對此5-HT 能在調節汗液分泌的作用可以概括為“部分抑制性”和“部分興奮性”，即通過激活5-HT1A 及抑制5-HT2受體以減少汗出，又可上調5-HT2 受體活性導致多汗。因此，抗抑郁藥物對5-HT 能的調節作用可能是多汗癥的又一相關因素。

近年來還有學者在此基礎上提出5-HT 能的基因多態性能影響抗抑郁藥物不良反應的發生，并且其基因分型是評估抗抑郁藥物療效和副作用的有價值的工具[33，34]。

2.3 NE 能的驅動機制NE 是哺乳動物外周SNS 的主要神經遞質之一，分布于汗腺的交感神經由大量的膽堿能末梢和少數腎上腺素能末梢組成。以往的研究顯示大鼠和小鼠的膽堿能交感神經支配是在靶源因子的影響下，從NE 能表型向膽堿能表型轉變的結果[35]。Habecker 等[36]的研究結果表明小鼠中表達膽堿能/NE 能共表型的交感神經元是汗腺神經支配的先驅神經元。此外腎上腺素能受體廣泛存在于汗腺中，并且能夠刺激第二信使的產生[36]。作為汗腺激活主要介質的毒蕈堿受體也可被α 和β-腎上腺素能激動藥物激活[37]。

人們發現汗出的過程可在汗腺周圍的α-腎上腺素能或β-腎上腺素能神經被激活時發生，有研究表明，α 和β-腎上腺素能激動藥物異丙腎上腺素能夠誘導人汗腺大量分泌汗液[38]并且表達α1和β2-腎上腺素能受體。然而這種汗出過程是發生在早期發育階段，即NE 能向膽堿能神經支配的過渡期間，在成年階段會呈直線下降趨勢[39]，因此在生理調節下一般不會出現腎上腺素能相關的多汗[40]，即當腎上腺素能被病理性激活時有可能會發生過度汗出。Bijman 等[41]的研究發現非選擇性β-腎上腺素能阻滯藥物普萘洛爾可抑制腎上腺素能激動藥物引起的多汗。

有研究證實，可樂定是一種中樞突觸前α2-腎上腺素能受體阻斷藥，可以明顯緩解抗抑郁藥物誘導的過度汗出[42]；與此相似，中樞突觸后α1-腎上腺素能受體阻斷藥——特拉唑嗪也能顯著抑制抗抑郁藥相關的多汗癥狀[43]。但β 受體阻斷劑——普萘洛爾卻能誘發汗出異常增多，這與Bijman 等[41]的研究結果不同，因此有學者認為在NE 能的神經調節中，存在著相互拮抗的α-腎上腺素能受體和β-腎上腺素能受體（抑制和促進出汗）[5]。

此外，NE 還能與5-HT 產生復雜的相互作用。在延髓，去甲腎上腺素能神經元的活性會被來自中縫核團的5-HT 廣泛抑制，一種假說認為抗抑郁藥物引起的多汗是通過5-HT2A 受體阻斷，誘導GABA 能神經元對去甲腎上腺素能神經元的抑制功能下降，NE 能活性上調實現的[14，27]。NE 對汗腺的刺激可能是抗抑郁藥物促進汗出的潛在可能機制。但需注意的是與NE 再攝取抑制無關的抗抑郁藥物也可以引起多汗癥。

綜上，目前抗抑郁藥物增加汗出的不良反應較常見，但抗抑郁藥物引起多汗的機制復雜，而且現有的研究仍有未完全闡明之處。盡管許多研究者提出可以應用多種藥物來治療多汗，并取得了一定的效果，但缺乏具體的試驗驗證和臨床觀測?？傊S著研究技術和方法的提高，期望在未來能夠對抗抑郁藥物相關多汗癥的機制進行深入研究，以降低不良反應的發生率，提高患者服藥依從性和生活質量。