天皰瘡并發糖尿病影響因素的研究進展

金倩瑋，汝林城，周 杰，譚 梅，郭 蕓

（昆明醫科大學第二附屬醫院皮膚科，云南 昆明 650101）

天皰瘡是一種自身免疫性大皰性皮膚病，因角質形成細胞間黏附喪失，導致棘層松解和表皮內水皰的形成，表現為紅斑基礎上松弛性水皰，各個年齡段皆可發病，通常發病年齡為50 ～60歲，男女比例大致相等。天皰瘡患者的總體死亡率是普通人群的2. 4倍［1］，繼發感染為主要的死亡原因。而糖尿病作為誘發感染的危險因素之一，也是天皰瘡最常見共病中的一種［2］，既往認為主要與糖皮質激素的使用有關，查閱文獻后發現影響因素很多，故本文對天皰瘡合并糖尿病相關的影響因素及可能的機制進行綜述。

1 病毒感染

天皰瘡患者合并單純皰疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）、EB病毒（Epstein-barr virus，EBV）感染，可能增加糖尿病發病率。有研究表明，在天皰瘡患者的淋巴細胞和病變皮膚中檢測到HSV、EBV等病毒的DNA序列，推測病毒可能通過分子模擬和上調促炎細胞因子來觸發自身抗體的產生，從而啟動天皰瘡的自身免疫相關［3］。而糖尿病患者血液中檢測到EBV、HSV頻率明顯高于非糖尿病患者［4］，說明病毒感染參與了天皰瘡和糖尿病的病程。

2 維生素D缺乏

天皰瘡患者維生素D缺乏可能導致血糖升高。25-羥維生素D〔25（OH）D〕是維生素D的主要存在形式。Marzano和El-Komy等［5，6］都曾報道天皰瘡患者的25（OH）D水平顯著降低。且維生素D缺乏與天皰瘡的嚴重程度之間存在正相關關系［7］。另外，鄭鑫興［8］等的相關性研究表明，25（OH）D水平與胰島素抵抗指數（HOMA-IR）負相關，維生素D的不足或缺乏可導致胰島素分泌功能障礙，加重胰島素抵抗，導致血糖升高。

3 吸煙可增加糖尿病罹患率

吸煙是與天皰瘡有關的重要環境因素之一［4］。尼古丁是一種膽堿能激動劑，可與胰島β細胞上的煙堿受體結合，導致胰島素分泌障礙；吸煙還會使腹部脂肪堆積，導致腹型肥胖［9］，所以，吸煙也會增加天皰瘡患者罹患糖尿病的風險。

4 治療藥物對血糖的影響

4. 1 糖皮質激素 糖皮質激素是治療天皰瘡的一線用藥，使用糖皮質激素導致糖尿病的發生率高達65%［10］。糖皮質激素對葡萄糖代謝的影響是多種途徑的，可通過導致β細胞功能障礙、胰島素結合親和力或受體數量減少、損害肝臟和脂肪組織的甘油生成、抑制涉及PKB/Akt和mTOR通路的胰島素后受體級聯反應［11］，導致外周胰島素抵抗，內源性葡萄糖生成增加，繼而誘發糖尿病。

4. 2 免疫抑制劑 目前，免疫抑制劑（如環孢素、硫唑嘌呤、環磷酰胺等）常與糖皮質激素聯用治療天皰瘡，研究發現免疫抑制劑也可引起糖代謝異常。

環孢素A是治療天皰瘡常用的免疫抑制劑之一，它與他克莫司同屬于鈣調磷酸酶抑制劑。研究發現高劑量他克莫司（＞2mg/d）的使用容易引發移植后新發糖尿病（New diabetes mellitus after transplantation，NDMAT），雖然與他克莫司相比，環孢素引發糖尿病的概率較低，但環孢素也對胰腺B細胞有直接抑制的作用，可導致胰島素分泌減少［12，13］。所以天皰瘡患者使用環孢素，需監測血糖，以便及時發現糖尿病的發生。

硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）為天皰瘡二線治療首選的免疫抑制劑［14］，其中一個不良反應是胰腺炎。Eskazan T［15］等對787例接受AZA治療的炎癥性腸病患者進行回顧性分析，發現3.3%患者在接受平均日34.2mg的AZA連續2月發生了急性胰腺炎。而急性胰腺炎后，患者胰腺的外分泌和內分泌功能受到損害，導致糖尿病發生［16］。在天皰瘡患者使用AZA期間，可定期監測胰淀粉酶、脂肪酶的情況，做到及時干預。

關于環磷酰胺（Cyclophosphamide，CY）引起血糖升高的相關報道較少。有個案報道環磷酰胺的使用可誘發自身免疫性糖尿病，并推測可能與通過抑制T細胞的減少和促炎性T輔助細胞1型反應的增加，影響胰腺功能和減少胰島素的釋放有關，CY也可能是誘發急性高血糖危機的危險因素之一［17，18］。

5 免疫炎癥對血糖的影響

天皰瘡是一種慢性炎癥反應，在皮損處產生大量的促炎細胞因子和趨化因子，進入血液循環，從而導致以T淋巴細胞為主的全身性炎癥反應［19］，這些T淋巴細胞直接刺激或分泌細胞因子，引起B細胞的免疫失調，從而導致自身耐受性的破壞和自身抗體的產生［20］。一項病例對照研究［21］表示，不論是否全身使用糖皮質激素，天皰瘡患者合并2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的幾率都是顯著增加的。表明免疫失調、全身性炎癥在天皰瘡并發糖尿病中起著重要的作用。

5.1 炎癥因子作用 有研究［22～24］表明，天皰瘡患者血清中TNF-α、IL-6、LI-1β、IL-17水平顯著升高。TNF-α水平升高，可能通過信號轉導及促進細胞凋亡導致棘層松解［22］。IL-6增多可降低Treg細胞對致病性Th17的抑制作用，與TGF-β1共同參與誘導致病性Th17細胞，從而促進炎癥細胞因子IL-17分泌，天皰瘡自身免疫的損傷［23］。近年來，T2DM被認為是細胞因子介導的慢性炎癥反應，TNF-α、IL-6、LI-1β、IL-17等炎癥因子的激活，可通過刺激細胞因子信號蛋白激活，最終阻斷胰腺細胞中胰島素信號受體的激活，進而誘導胰島素抵抗 （insulin resistance，IR）［25～29］，導致糖尿病發生。

5.2 Breg分泌功能障礙 調節性B淋巴細胞（Breg）又稱產IL-10的B細胞，通過產生天然免疫球蛋白M和IL-10抑制自身免疫性疾病和慢性感染中T淋巴細胞介導的過度炎癥反應［30］。潘萌等［31］發現，活動期天皰瘡患者血液中Breg細胞的數量明顯高于緩解期的患者，但IL-10分泌較少，可能是由于Breg細胞分泌IL-10功能存在缺陷，減輕異常細胞因子對自身反應性T細胞的抑制，不能發揮有效的免疫抑制作用，導致天皰瘡的發生。而IL-10的減少可增加脂肪炎癥和胰島素抵抗，使葡萄糖代謝異常［32］。同時，外周B淋巴細胞呈促炎表型，IL-10分泌水平減弱及無效抗體反應的產生，使B細胞適應性反應受損，進一步誘導糖尿病的發生發展。

5.3 Th17/Tregs平衡失調 在自身免疫和炎癥性疾病發展過程中，如真性紅細胞增多癥（Polycythemia vera，PV）和T2DM，Th17/Treg的平衡顯得至關重要［33］。調節性T細胞（Treg）的主要作用是控制炎癥和免疫反應，任何自身的免疫或炎癥狀態都顯示Treg細胞不足［34］。研究發現，PV患者Treg細胞水平顯著降低［35］。而Th17、Tfh17細胞活化增強可誘導B細胞分泌橋粒芯蛋白（Dsg）特異性自身抗體，從而在急性天皰瘡疾病中起直接致病作用［36］。誘導炎癥和組織損傷的Th17細胞增多，抑制T細胞激活、幫助控制炎癥的Treg細胞減少，兩者作用失調，導致炎癥狀態傾斜，免疫穩態失衡，從而誘發慢性低度炎癥，促進糖尿病的發生［37］。

5.4 谷氨酸脫羧酶自身抗體（GADA） 作為一種自身免疫性疾病，天皰瘡還可能與其他自身免疫性疾病和非皮膚特異性自身抗體有關，如谷氨酸脫羧酶自身抗體（GADA）。一項觀察性研究顯示，抗谷氨酸脫羧酶自身抗體陽性率在尋常型天皰瘡患者中為20.75%［38］。GADA是自身免疫形式的β細胞損傷的標記物之一，在T1DM和T2DM患者血液中發現了相同抗體，據研究調查發現較高GADA水平是進展為胰島素依賴糖尿病的獨立預測指標［39］。所以天皰瘡活動期患者血清中出現高頻率的GADA可能增加了糖尿病的發生風險［40］，這是一個值得重視的問題。

6 基因易感性

天皰瘡與人類白細胞抗原（Human leucocyte antigen，HLA）型相關的遺傳易感性已被報道，循環中的Dsg3特異性B細胞受HLAⅡ類限制性自身反應性CD4+T細胞的調節［41］。一項meta分析顯示HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*08、HLA-DRB1*14、HLA-DQB1*0503與PV易感性有顯著的相關性［42］。HLA 抗原可與人類B淋巴細胞表面的胰島素結合位點相結合，據研究顯示HLA-DRB1*04、HLA- DRB1*08也是2型糖尿病的易感基因，而HLADRB1*14是2型糖尿病的保護基因［43］。天皰瘡與糖尿病都與HLA-DRB1*04、HLA- DRB1*08相關，有共同的遺傳易感性，所以二者易同時發生。

7 小結

天皰瘡是一種危及生命的自身免疫性大皰性疾病，在其治療過程中發現糖尿病的罹患率較高。目前研究發現，影響天皰瘡合并糖尿病的發生是多因素誘導的，不僅與糖皮質激素及免疫抑制劑的使用相關，還可能與病毒感染、維生素D缺乏、吸煙、血 清 中TNF-α、IL-6、IL-17和IL-1β的增多、Breg分泌功能的障礙、Th17/Treg失衡及遺傳易感性相關。所以在天皰瘡活動期需關注高血糖這一不良事件的發生，嚴密監測血糖相關指標，以便及時發現控制血糖代謝異常，提高治療療效，改善預后。