HIV感染者接種HPV疫苗的安全性和有效性研究進展

呂海偉，劉 莉，盧洪洲

（1.蚌埠醫學院，安徽 蚌埠 233030；2.復旦大學附屬公共衛生臨床中心，上海 201508；3.深圳市第三人民醫院，廣東 深圳 518000）

人乳頭瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是最常見的性傳播病毒之一［1］。據估計，全球4.5%～5.2%的癌癥是HPV所致，這意味HPV持續感染導致全球每年大約增加63萬例新發癌癥患者，包括宮頸癌、肛門癌、外陰癌、陰道癌、陰莖癌和某些口咽癌等［2-4］。 盡管多數人的免疫系統可以清除HPV，但對于免疫系統受損的HIV感染者（People living with HIV，PLWH、HIV+）即使經抗逆轉錄病毒有效治療（Antiretroviral therapy，ART）也會增加感染HPV的風險，容易同時攜帶多種HPV類型，導致HPV相關疾病發病率增加，甚至發展為惡性腫瘤［5］。預防HPV感染最有效的方法是接種HPV疫苗，因此，有必要為PLWH接種HPV疫苗。目前，3種主要類型的HPV疫苗已獲準在包括中國在內的多個國家上市，即2價、4價和9價HPV疫苗。目前已有對PLWH接種2價和4價HPV疫苗的研究。HPV疫苗最好在初次性生活之前進行接種，但接種HPV疫苗并不能清除已感染的HPV。HPV疫苗對免疫功能正常的年輕人具有安全性、免疫原性和有效性，但對于PLWH這些問題仍不清楚。PLWH由于免疫系統受損，在接種許多常規疫苗后，約20%～70%的PLWH接種乙肝疫苗后機體無免疫應答［6］。這可能與初級免疫應答缺陷、免疫記憶缺陷或T細胞和B細胞克隆缺失有關。因此，本文通過查閱已發表的文獻，總結歸納HPV疫苗對PLWH的免疫原性、臨床療效以及安全性，為PLWH接種HPV疫苗的免疫策略提供可靠依據。

1 HPV疫苗的安全性和有效性

1.1 2價HPV疫苗對HIV感染者的安全性和有效性 大多數HPV相關癌癥由HPV16/18型引起［7，8］，希瑞適（Cervarix）是由葛蘭素史克公司（GSK）生產針對HPV16/18型的2價疫苗［9］。目前僅發現一項研究［10］以女性PLWH為受試者，Cervarix作為干預措施，評價其有效性和安全性。研究內容如下：根據世界衛生組織（WHO）臨床分期，研究對象為1期PLWH，年齡18～25歲，宮頸完整，已進行ART治療且近6個月病毒載量（Viral load，VL）≤400 copies/mm3，孕婦被排除在外。依據納入排除標準將120名PLWH作為實驗組采用隨機雙盲的方式分別接種Cervarix和安慰劑，同期納入30名HIV陰性者的女性作為對照組接種Cervarix。同時比較HIV感染者不同CD4+細胞計數水平（CD4+細胞計數分別為＞500cells/mm3、 200～500cells/mm3和＜200 cells/mm3）對產生HPV16/18抗體的影響。結果顯示，HPV疫苗接種對PLWH的VL和CD4+細胞計數沒有明顯影響，疫苗接種后仍處于臨床1期HIV感染者HPV組和安慰劑組分別占比81.5%和78.8%。PLWH與HIV-者接種Cervarix不良反應發生率分別為86.9% 和86.7%，高于安慰劑組的78.0%，主要為可接受的輕中度不良反應。接受HPV疫苗的兩組患者，無論基線HPV16/18血清抗體陽性率如何，PLWH和HIV-受試者在接種兩次疫苗后均出現HPV16/18血清抗體陽性，并在第12個月時仍保持陽性。接種疫苗7個月后，HPV16/18抗體幾何平均滴度（GMTs）達到頂峰，PLWH與HIV-者的HPV16 GMTs分別為3558.2（95% CI：2723.6；4648.6）EL.U/mL和8168.8（95% CI：6341.0；10，523.5） EL.U/mL，HPV18 GMTs為1945.8（95% CI：1451.4；2608.6）EL.U/mL和3703.0（95% CI：2502.5；5479.4）EL.U/mL。

EL.U/mL在第12個月時接種HPV疫苗的PLWH者與HIV-者的HPV16 GMTs分別為748.1（95%CI：520.0；1076.3）EL.U/mL和2793.6（95%CI：2087.8；3738.0） EL.U/mL，HPV18 GMTs為343.1（95% CI：236.2；498.2）和1021.3（95% CI：627.4；1662.6）EL.U/ml，安慰劑組未發現相關抗體。PLWH不同水平CD4+細胞計數和VL對產生HPV16/18抗體沒有影響。在接種疫苗2個月后，兩組受試者的HPV16/18特異性CD4+T細胞的中位頻率顯著增加，一直持續到第12個月，未檢測到HPV16/18特異性CD8+ T細胞反應。由此可見，此研究提供了強有力的證據證明對于適齡女性PLWH接種Cervarix后可明顯受益，但對于年齡較大的女性PLWH接種Cervarix的結局仍有待研究。PLWH者與HIV-者相比，接種Cervarix后HPV16/18GMTs水平相對較低，但與安慰劑相比仍具有一定的保護作用，接種HPV疫苗對PLWH者CD4+T細胞計數和VL不會造成影響，且沒有嚴重不良反應。

1.2 4價HPV疫苗對HIV感染者的安全性和有效性 加德西（Gardasil）是由美國默克制藥公司（MRK）生產的針對HPV6/11/16/18型的4價疫苗［11］。一項非隨機、對照研究［12］將PLWH者作為試驗組，依據性別、年齡匹配HIV-者作為對照組，兩組都接種Gardasil。PLWH者的年齡在13～27歲、CD4+計數≥350cells/mm3且在接種Gardasil之前的六個月至少兩次VL＜37 copies/ml。結果顯示，在三針疫苗都注射完成的一個月后PLWH者與HIV-者的血清抗體陽性率分別為0.85（95%CI，0.75～0.95） 和0.91（0.83～0.99）（P = 0.52）。兩組受試者的抗HPV IgG濃度在各個時間段也無顯著差異。另一項研究［13］發現，在年齡≥27歲、當前和既往HPV感染水平較高的PLWH者中，未發現HPV疫苗對預防肛門HPV感染有效的證據，但對預防口腔HPV感染有效。一項僅對女性PLWH者進行接種HPV疫苗的研究［14］，分為已接受ART6個月以上和近6個月未接受過ART兩組，除VL＜400 copies/mL的概率不同（93.3%VS17.45%），年齡、種族、CD4+T細胞計數均無統計學差異。研究顯示，接受ART受試者的GMT是未接受ART受試者的2倍，尤其是HPV16/18型。在接種三針24周后，兩組HPV6/11/16/18血清抗體陽性率無明顯變化，但接受ART組，HPV18血清抗體陽性率從100%下降至86.75%，未接受ART組從92.3%下降到67.6%（P = 0.0009）。另一項僅對13～45歲的女性PLWH者進行接種Gardasil研究［15］，將CD4+T細胞計數和VL進行分層分析。結果顯示，當CD4+＜200 cells/μL或VL＞10000 copies/mL時，疫苗的血清轉化率較低。一項對年齡27～45歲男性PLWH接種Gardasil的研究［16］結果顯示，在接種后，HIV-和PLWH者都產生了較高抗體水平，但PLWH者抗體水平峰值較低。在PLWH者中，HPV血清基線陽性在疫苗接種后的抗體水平中發揮著關鍵作用，可以觀察到接種疫苗后具有長期的免疫原性和保護作用。另一項研究［17］僅針對年齡≥18歲的男性PLWH者，對于已進行ART治療的感染者，需CD4+細胞計數＞200 cells/μL且VL＜200 copies/mL，未進行ART治療的感染者，需CD4+細胞計數＞350 cells/μL。結果表明，Gardasil對PLWH的男性感染者是安全的，具有高度的免疫原性。一項針對7～12 歲CD4%＞15的PLWH兒童接種Gardasil的研究［18］表明，在疫苗接種后，較多的人會出現血清抗體陽性，相比于同齡HIV-者，雖然HPV6/18GMTs低30%～50%，但抗體水平仍較高并具有一定保護作用。VL＜5000 copies/mL 的PLWH受試者與VL≥5000 copies/mL相比，疫苗特異性抗體水平較高。因此，接種Gardasil對于PLWH者具有良好的保護作用，并且，當HIV感染者ART超過6個月、CD4+細胞計數＞200 cells/μL或VL＜400 copies/mL時效果更好。Gardasil主要不良反應主要為可耐受的注射部位疼痛和頭痛，無嚴重不良反應。

1.3 2價與 4價HPV疫苗對HIV感染者的安全性和有效性的比較 一項研究［19］，將年齡≥18歲PLWH者，根據性別和ART藥物種類進行分組，分別進行Cervarix和Gardasil接種。在兩種疫苗接種后的第7個月和12個月，HPV16 GMTs沒有顯著差異，但HPV18 GMTsCervarix明顯高于Gardasil，第7個月CervarixHPV18 GMTs是Gardasil的4.31倍（95%CI，2.21～8.40） 、第12個 月 是 4.15倍（95% CI，1.95～8.84）。根據血清抗體陽性率和肛門HPV DNA進行分層分析后結果相同，第7個月CervarixHPV18 GMTs是Gardasil的7.6倍（95% CI，2.56～22.5）、第12個月是 8.9倍（95% CI，2.56～31.0）。根據性別分層，接種Cervarix的參與者在第7個月和第12個月時，女性HPV 16 GMTs分別比男性高3.16倍（95% CI，1.56～6.40）和4.43倍（95% CI，1.85～10.6），女性HPV18 GMTs分別比男性高2.07倍（95% CI，0.88～4.85）和3.57倍（95% CI，1.36～9.34）。在Gardasil組中，男女的HPV 16/18GMTs沒有差異。女性受試者中，在第7個月和第12個月時，與Gardasil相比，Cervarix HPV16 GMTs高2.98倍和3.90倍（95% CI，1.05～14.6），抗HPV18 GMTs高3.93倍（95% CI，1.02～15.2） 和6.02倍（1.05～14.6）。在男性受試者中，兩種疫苗之間的抗HPV16 GMTs沒有顯著差異。在7個月和12個月時，Cervarix的抗HPV18 GMTs分別比Gardasil高4.54倍（95% CI，2.15～9.59）和3.55倍（95% CI，1.48～8.53）。關于注射部位反應，Cervarix組比Gardasil組更為常見（91.1%VS69.6%；P =0.02）。另一項［20］研究顯示，接種Cervarix受試者的HPV16/18血清抗體均呈陽性，接種Gardasil受試者，HPV16型血清抗體陽性率為96%，HPV18型的血清抗體陽性率為73%。在疫苗接種后，約85%的受試者HPV16特異性抗體水平＞10 IU。兩組受試者均出現了非疫苗型HPV抗體，同時檢測到與非生殖器HPV類型的交叉反應。綜上，PLWH者對兩種HPV疫苗均有應答反應。女性接種Cervarix后HPV 16/18GMTs明顯高于男性，接種Gardasil 的GMTs無性別差異。Cervarix與Gardasil相比，女性接種Cervarix 的HPV 16/18GMTs都更高，男性接種Cervarix 的HPV16 GMTs無差異，HPV18GMTs較高

2 小結

隨著抗病毒藥物出現和不斷更新，HIV感染者的壽命逐漸延長。但由于免疫系統受損等其他方面原因，HIV感染者受到各種腫瘤威脅的風險更高，如宮頸癌、肛門癌、口腔癌等。預防性接種HPV疫苗是最能夠有效阻斷HPV傳播和預防感染的一級預防策略，可有效減少HPV相關腫瘤的發生，從而減輕相關公共衛生負擔。HIV感染者是HPV傳播和感染的高危人群，更有必要盡早完成HPV疫苗的接種。現有研究［21］顯示，我國目前HIV感染者對于HPV疫苗的了解程度較低，但經過相關知識普及后大部分感染者愿意接種疫苗。因此臨床醫師不僅要關注HIV感染者的HPV感染狀況，也要普及相關知識，推廣疫苗接種益處，以此來促進感染者對HPV了解的同時提高疫苗接種率。

以上研究均顯示，男女在接種Cervarix或Gardasil后都較安全且會產生免疫應答。PLWH者與HIV-者相比，接種HPV疫苗后的血清轉化率較低，但與未接種HPV疫苗的HIV感染者相比，仍具有良好的保護作用且無嚴重不良反應。HIV感染者是HPV感染的高危人群，由于免疫系統缺陷會產生更為嚴重的后果。因此，為保護自身和他人的健康，在條件允許的情況下，無論男女都應盡早接種HPV疫苗。由于中國內地目前僅限適齡女性對HPV疫苗的接種，這無法讓男性群體尤其是男男同性戀者（Men who have sex with men，MSM）人群從中獲益，在此希望中國盡快實行男性也可以接種HPV疫苗的政策。