7例乙肝患者HBV轉(zhuǎn)陰后肝功能異常情況分析

高欣欣

航天科工集團七三一醫(yī)院感染科，北京市 100000

慢性乙型肝炎指的是臨床攜帶乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV)，且具有慢性乙肝表現(xiàn)的一類疾病，患者主要表現(xiàn)為惡心、肝區(qū)疼痛、乏力等癥狀，可通過血液、母嬰、性行為等途徑傳播[1]。HBV表面抗原是目前臨床應(yīng)用最廣泛的診斷方法，認(rèn)為HBV DNA轉(zhuǎn)陰優(yōu)先于抗原陰性[2]。但隨著實時熒光定量PCR核酸分析技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的臨床研究表明，存在HBV表面抗原陰性但血清HBV DNA陽性病例，故而諸多專家建議將HBV DNA轉(zhuǎn)陰作為預(yù)后的評價指標(biāo)[3]。現(xiàn)臨床治療乙肝主要以抗病毒藥物為主，大多數(shù)患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰伴隨肝功能恢復(fù)正常[4]。但仍存在部分患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰后肝功能生化指標(biāo)仍反復(fù)異常，增加臨床治療困難度[5]。迄今為止，臨床對乙肝患者HBV轉(zhuǎn)陰后肝功能異常原因尚未給出具體解釋，本文選取7例典型病例，分析其臨床特點及肝功能異常的原因，以期為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月—2019年5月住院治療的慢性乙肝患者7例，男4例，女3例，年齡24～51歲，平均年齡38.21歲，均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中慢性乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。均參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[7]進(jìn)行規(guī)范化治療，治療后HBV轉(zhuǎn)陰，但生化指標(biāo)檢查顯示其肝功能仍異常。均無合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、嚴(yán)重心肺功能衰竭、惡性腫瘤等其他疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 根據(jù)患者病情選擇抗病毒常規(guī)藥物治療，所有患者均符合藥物適應(yīng)證，病毒復(fù)制活躍，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)長期維持異常高水平，組織學(xué)檢查顯示有活動性病變。對代償期肝病患者若表面抗原陽性而ALT≥2×正常值上限(ULN)，HBV DNA≥1×105拷貝/ml則給予普通注射用重組人干擾素α1b(深圳科興藥業(yè)有限公司，10μg/支，國藥準(zhǔn)字S10960058)，使用前加入1ml滅菌注射用水混合，皮下注射30～50μg/次，隔天1次；或口服恩替卡韋膠囊(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，0.5mg，國藥準(zhǔn)字H20110172)，0.5mg/次，1次/d；阿德福韋酯片(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，10mg×14片，國藥準(zhǔn)字H20070198)，10mg/次，1次/d；富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(天津葛蘭素史克有限公司，0.3g×30片/盒，國藥準(zhǔn)字H20153090)0.3g/次，1次/d。若表面抗原陽性而ALT<2×ULN，則給予觀察，若持續(xù)升高則給予上述治療。若表面抗原陰性，則給予上述同樣方法治療。對失代償期患者，則給予口服拉米夫定片(蘇州葛蘭素史克制藥有限公司，0.1g×14s，國藥準(zhǔn)字H20030581)治療，0.1g/次，1次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 抽取患者空腹靜脈血后提取血清，采用EXC220型號全自動生化分析儀(重慶中元匯吉生物技術(shù)有限公司，渝械注準(zhǔn)20202220024)測定兩組ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平；采用實時熒光定量PCR核酸分析儀[西安天隆科技有限公司，國食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2011第3400565號]測定兩組患者的HBV DNA水平，該項指標(biāo)<2.0E+1 IU/ml時即為陰性。其中正常范圍ALT:0～40U/L，AST:0～40U/L，TBIL:1.7～17.1μmol/L，GGT:11～50U/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計數(shù)資料以[n(%)]表示，使用χ2檢驗，各組資料呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)表示數(shù)據(jù)的集中趨勢，組間比較采用非參數(shù)檢驗，P<0.05表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 合并其他疾病分析 7例HBV轉(zhuǎn)陰后肝功能異常的乙肝患者合并其他疾病中不明原因3例(42.86%)，占比最高，脂肪肝、自身免疫性肝病、藥物性肝炎、其他感染各1例，占比均為14.29%。

2.2 合并不同疾病患者肝功能生化指標(biāo)檢測結(jié)果分析 7例HBV轉(zhuǎn)陰后肝功能異常的乙肝患者合并不同疾病中脂肪肝者ALT、AST異常最明顯，自身免疫性肝病者TBIL異常最明顯，其他感染者GGT異常最明顯，不明原因者ALT、AST、GGT指標(biāo)異常最為明顯，藥物性肝炎TBIL、GGT異常最明顯。見表1。

表1 合并不同疾病患者肝功能生化指標(biāo)檢測結(jié)果M(min～max)

2.3 7例患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間分析 7例HBV轉(zhuǎn)陰后肝功能異常的乙肝患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間2～30周 1例(14.29%),31～60周2例(28.57%)，61～90周1例(14.29%)，>90周3例(42.86%)，>90周占比最高。

2.4 7例患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間與病程及治療時間關(guān)系分析 7例HBV轉(zhuǎn)陰后肝功能異常的乙肝患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間中位數(shù)為38周，以此為臨界值將7例患者分為A組(HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間<38周)及B組(HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間≥38周)，B組平均病程(25.36年)長于A組(16.24年)，治療時間(45.23周)長于A組(20.14周)。

3 討論

乙肝是由HBV感染引起的慢性傳染性疾病，好發(fā)于兒童及青壯年，是導(dǎo)致肝衰竭、肝硬化及肝癌的主要原因[8]。目前，臨床診斷乙肝主要依靠表面抗原活性、特異性抗體及HBV DNA檢測為主，其中實時PCR技術(shù)檢測HBV DNA是臨床對乙肝進(jìn)行基因診斷的主要方法，通過檢測體內(nèi)病毒本身復(fù)制情況，反映治療效果及預(yù)后狀態(tài)[9]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乙肝發(fā)病機制較為復(fù)雜，與病毒感染、免疫失衡、炎癥反應(yīng)程度等均有關(guān)，而人體感染乙肝病毒后免疫功能紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟及其他器官功能障礙[10]。肝臟作為人體蛋白質(zhì)、酶類等物質(zhì)合成代謝的主要場所，一旦功能損傷可影響物質(zhì)代謝，并造成凝血功能障礙及血脂異常，ALT、AST、TBIL、GGT均是臨床評估肝臟功能的敏感指標(biāo)，可在一定程度上反映患者肝細(xì)胞損害程度[11]。部分報道顯示，乙肝患者體內(nèi)HBV DNA含量與肝功能具有一定相關(guān)性，可能是因為病毒不斷復(fù)制可加重肝臟炎癥因子浸潤，進(jìn)而使得肝細(xì)胞出現(xiàn)變性改變，血清學(xué)指標(biāo)含量異常[12]。王海濱等[13]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，隨病毒復(fù)制量的增加，乙肝患者ALT、AST指標(biāo)水平異常升高。蘇曉明等[14]學(xué)者同樣認(rèn)為，不同HBV DNA含量水平的乙肝患者其ALT、AST、TBIL、αL巖藻糖苷酶(Alpha-L-fucosidase,AFU)等指標(biāo)均不同，具有一定相關(guān)性。但隨著研究的不斷深入，實際臨床工作中發(fā)現(xiàn)，乙肝患者肝功能受多種因素影響，部分患者血液中HBV DNA成功轉(zhuǎn)陰，提示藥物治療具有一定效果，但其肝功能相關(guān)生化指標(biāo)仍處于異常狀態(tài)，給臨床治療工作帶來困擾。

本文選取7例典型經(jīng)規(guī)范治療后HBV DNA成功轉(zhuǎn)陰但肝功能指標(biāo)仍異常的乙肝患者進(jìn)行臨床特點分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者合并其他疾病中不明原因占比最高，為42.86%，且此類患者ALT、AST、GGT指標(biāo)異常最為明顯，而藥物性肝炎TBIL、GGT異常最明顯，自身免疫性肝病者TBIL異常與藥物性肝炎相當(dāng)。由此可知，臨床乙肝患者通常合并其他疾病，增加臨床治療困難度，其中脂肪肝可能與日常生活習(xí)慣有關(guān)，而其他原因引起自身免疫性疾病、感染性疾病等病因復(fù)雜，但可為臨床對癥診治提供思路。7例患者均合并不同疾病，其中不明原因則提示對癥治療難度大，預(yù)后較差，這類患者經(jīng)規(guī)范化抗病毒藥物治療后雖可見HBV DNA轉(zhuǎn)陰，但一方面肝組織中的HBV DNA難以清除，后期不斷復(fù)制加重肝細(xì)胞損傷，另一方面藥物治療后因自身合并疾病病因未能完全排除，后期還可加重肝損傷。

另外，7例患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間中>90周占比最高，為42.86%，而以HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間中位數(shù)為臨界值分組后，轉(zhuǎn)陰時間≥38周的患者平均病程及治療時間均長于轉(zhuǎn)陰時間<38周的患者，表明乙肝患者隨病程的增加其HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間同樣增加，同時治療困難度亦隨之上升。與黃遵仁學(xué)者[15]研究中乙肝患者HBV DNA的轉(zhuǎn)陰時間與病程相關(guān)的結(jié)果具有一定相似之處。由此推測，乙肝患者合并不明原因的其他疾病往往病程較長，且臨床治療效果較差，其免疫力、營養(yǎng)狀態(tài)等均較差，預(yù)后不良而肝功能損害嚴(yán)重。

綜上所述，7例乙肝患者HBV轉(zhuǎn)陰后肝功能異常42.86%合并其他不明原因的疾病，且HBV DNA轉(zhuǎn)陰時間中>90周占比最高，出現(xiàn)肝功能生化指標(biāo)異常的原因則可能出于此，臨床需對該類患者給予預(yù)防性重視。