2型糖尿病與骨關節炎關系的研究進展

李輝，謝興文，李寧，李建國，李鼎鵬，趙永利，陳欣

(1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730000；3.西北民族大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730030)

骨關節炎(osteoarthritis，OA)是臨床上常見的一種關節退行性疾病，臨床主要表現為關節疼痛和功能受限，具有一定的致殘率。流行病學調查顯示，全球60歲以上人群中男性的OA患病率為9.6%，女性為18.0%[1]。OA主要發生在腰椎、膝關節、髖關節、腕關節等部位，病因尚未完全闡明，其發生與年齡、肥胖、炎癥、創傷及遺傳因素有關。相關研究表明，2型糖尿病和OA的發生發展存在密切的聯系[2-3]。本文從高血糖促進OA發展和胰島素抵抗促進OA發展2個方面對2型糖尿病與OA關系的研究進展進行了綜述。

1 2型糖尿病與OA關系概述

2型糖尿病和OA均是老年人群中常見的慢性疾病。Reyes等[4]研究發現，2型糖尿病患者發生OA的風險顯著增加。Louati等[5]對2型糖尿病和OA的關系進行了系統分析，結果顯示2型糖尿病是OA發生的危險因素。Dubey等[6]的研究表明，2型糖尿病小鼠膝關節組織中基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-1表達增加，Ⅱ型膠原降解加劇，關節軟骨退變加速。Neumann等[7]研究發現，與未患糖尿病的健康人群相比，2型糖尿病患者的膝關節軟骨呈現加速退變的趨勢。2型糖尿病以高血糖為主要標志，胰島素分泌異常為典型特征[8]。相關研究[9-10]表明，高血糖和胰島素抵抗是2型糖尿病患者誘發OA的重要因素。

2 高血糖促進OA發展

2.1 高血糖對關節軟骨的影響關節軟骨能夠減輕關節面的摩擦、緩沖關節承受的壓力，對于維持關節的正常功能至關重要[11]。Davies-Tuck等[12]研究發現，空腹血糖濃度與脛骨關節軟骨體積丟失比率呈正相關。對于軟骨細胞，葡萄糖既是其重要的能量來源，也是其合成糖胺聚糖的重要前體物質。Mobasheri等[13]研究發現，軟骨細胞能夠通過調節葡萄糖轉運蛋白的表達調控細胞外葡萄糖濃度。但高濃度葡萄糖會導致軟骨細胞調節葡萄濃度的能力喪失，葡萄糖累積導致大量活性氧的產生，進而促進軟骨細胞凋亡，加速軟骨退變與破壞[14]。同時，高濃度葡萄糖能夠抑制間充質干細胞的成骨分化，進而減少軟骨細胞形成，抑制軟骨再生[15]。有研究[16]表明，高血糖癥與晚期糖基化終末產物(advanced glycation end product，AGE)的積累直接相關。AGE可與蛋白質發生不可逆反應，形成交聯蛋白質，導致關節組織僵硬和軟骨硬化，促進OA的發生發展[17]。AGE能夠和軟骨細胞表面的AGE受體和Toll樣受體結合，進而激活核因子-κB信號通路及促分裂原活化的蛋白激酶信號通路，下調軟骨細胞中過氧化物酶體增殖物激活受體-γ的表達，上調MMP及促炎性細胞因子的表達，加速關節軟骨組織的破壞[18]。關節軟骨由軟骨細胞和細胞外基質構成，而細胞外基質的主要成分是水和膠原蛋白。MMP是軟骨基質降解的關鍵酶，在OA進程中起重要作用。高糖環境能夠促進軟骨細胞中MMP-1、MMP-3、MMP-13、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和其他促炎性細胞因子的合成，導致膠原蛋白合成減少，促使軟骨細胞凋亡，進而加速OA的進展[19]。此外，高血糖還能通過增加氧化應激，直接或間接改變軟骨細胞外基質的結構和組成，引起軟骨細胞外基質代謝失衡，加速OA進程[20]。

2.2 高血糖對關節滑膜的影響滑膜炎癥對于OA的發生發展起重要作用。有研究[21]表明，滑膜炎癥細胞能夠產生促炎性細胞因子、一氧化氮、前列腺素E2、MMP等物質，進而影響軟骨細胞基質合成和降解之間的平衡狀態，加速軟骨退變。高血糖對滑膜組織的影響目前尚未完全明確。Tsai等[22]研究發現，在OA患者中，2型糖尿病患者合并滑膜炎的比例高于未患糖尿病的患者，且2型糖尿病患者的滑膜組織中巨噬細胞數量增加、TNF-α表達量高于未患糖尿病的患者；此外，高血糖還能夠促進滑膜成纖維細胞的生成和滑膜血管生長因子的表達，而滑膜新生血管會導致炎癥細胞因子聚集，進一步加劇滑膜炎癥。

2.3 高血糖對軟骨下骨的影響Chen等[23-24]的研究結果顯示，2型糖尿病患者的骨重建能力降低，尤其是關節軟骨下骨的骨重建。亦有研究[25]發現，2型糖尿病晚期患者的骨骼孔隙率較高，骨密度降低。Pritchard等[26]研究發現，高濃度葡萄糖能夠降低軟骨下骨的彈性模量，同時能夠激活破骨細胞，促進骨吸收，導致骨髓腔體積增大。

3 胰島素抵抗促進OA發展

多項研究表明，胰島素能夠發揮保護關節軟骨的作用。胰島素通過作用于軟骨細胞表面的胰島素受體激活蛋白酶B信號通路，進而促進軟骨細胞合成Ⅱ型膠原和蛋白聚糖[27]。Tchetina等[28]研究發現，胰島素能夠與關節組織細胞表面的胰島素受體結合，發揮阻斷致炎物質、保護關節組織的作用。自噬對于維持關節軟骨的穩定具有重要作用。Courties等[29]研究發現，胰島素能夠下調人軟骨細胞中自噬標記蛋白LC3-Ⅱ的表達，增加蛋白激酶B和核糖體蛋白S6的磷酸化，進而抑制軟骨細胞的自噬。Hamada等[30]研究發現，2型糖尿病患者體外注射胰島素能夠降低血清中MMP-1、MMP-13、TNF-α和白細胞介素-6的表達，發揮保護軟骨的作用。胰島素分泌異常是2型糖尿病的典型特征之一，具體表現為胰島素抵抗導致的高胰島素血癥[31]。2型糖尿病患者發生胰島素抵抗后，胰島素與胰島素受體結合發生障礙，導致胰島素阻斷致炎物質的作用和抑制分解代謝的能力均減弱，在高血糖刺激下滑膜炎癥加劇，進而促進OA發展[29]。此外，胰島素抵抗導致血清游離脂肪酸含量升高，而血清游離脂肪酸增多能夠促進OA的進展[32]。

4 小 結

2型糖尿病和OA均是老年人群中常見的慢性疾病。2型糖尿病是OA發生的危險因素，2型糖尿病和OA的發生發展存在密切的聯系，高血糖和胰島素抵抗是2型糖尿病誘發OA的重要因素。高血糖能夠通過影響關節軟骨、滑膜及軟骨下骨等組織結構促進OA發展；胰島素抵抗導致胰島素與胰島素受體的結合發生障礙，胰島素對關節的保護作用減弱，進而促進OA發展。然而，2型糖尿病和OA的關系非常復雜，目前的研究尚未能完全明確。因此，還需要在二者作用機制、聯合預防和治療等方面開展更多的高質量研究，進而為有效防治2型糖尿病和OA提供新方向。