雷珠單抗聯(lián)合視網膜激光光凝治療青年增殖型糖尿病視網膜病變的效果及安全性

王冬艷 王麗英 楊娜 莫負華 黃磊 張月玲

青年增值型糖尿病視網膜病變(PDR)是一種以視力減退、視網膜出血等癥狀為主的糖尿病并發(fā)癥，患者視網膜供氧量少于需求量，病理反應是形成新生血管，引起視網膜出血及玻璃體積血，患者視力急劇下降，嚴重者可致盲[1]。視網膜激光光凝是治療PDR的主要手段，在解除視網膜缺氧，加快新生血管萎縮方面效果明顯[2]。血管內皮生長因子(VEGF)是參與DME發(fā)生的關鍵參與因子，缺氧、高血糖等病理情況下可使VEGF上調，進而引起滲漏及血管增生等病變。雷珠單抗是一種VEGF抑制劑，能夠對抗VEGF形成，近年也常被用于PDR的治療。為探究該兩藥合用對PDR的治療效果，本文結合64例患者的相關資料進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 此次研究對象為2019年5月至2021年1月收入我院的64例青年PDR患者。納入患者均符合相關診斷標準[1]，可正常溝通，且已簽署研究知情協(xié)議；排除伴其他眼病、嚴重肝腎功能不全等患者。按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組32例。對照組男18例，女14例；年齡29～43歲，平均年齡(34.85±4.72)歲。觀察組男16例，女16例；年齡28～45歲，平均年齡(35.12±4.85)歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 觀察組：實施雷珠單抗+視網膜激光光凝治療，在局部麻醉、常規(guī)消毒鋪單以及結膜囊清洗后，經玻璃體腔緩慢推注雷珠單抗(Novartis Pharma Stein AG，批準文號S20140003)1.5 mg，完成后對進針點壓迫，并抹上適量妥布霉素眼膏，包扎后給予抗生素滴眼液滴眼1周；間隔20 d后給予激光光凝，對黃斑區(qū)、黃斑彌漫性水腫均行格柵光凝，參數(shù)設置：能量100～200 mW；曝光時間0.1～0.2 s；激光斑反應1～2級。周圍視網膜光凝參數(shù)：能量200～500 mW；曝光時間0.2～0.3 s；激光斑反應2～3級。每隔1～2周光凝1次，共3～4次。

1.2.2 對照組：單純行視網膜激光光凝治療，具體步驟同觀察組。

1.3 評估項目 (1)記錄2組治療前及治療后1、3個月的BCVA與視網膜厚度；(2)使用Calcylus全自動視野計對患者進行視野檢查，記錄患者視野灰度值，同時使用標準化LogMAR視力測試表記錄患者治療前后的視力值[3]；(3)統(tǒng)計2組醫(yī)源性視網膜裂孔、玻璃體出血、眼內壓升高等并發(fā)癥的患者總占比。

2 結果

2.1 2組不同治療階段的BCVA及視網膜厚度比較 治療前，2組的BCVA、視網膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后1、3個月，觀察組的BCVA、視網膜厚度均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組不同治療階段的BCVA及視網膜厚度比較

2.2 2組患者治療前后的視力水平比較 治療前，2組患者LogMAR視力及視野灰度值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組的LogMAR視力及視野灰度值均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后視力水平比較

2.3 2組并發(fā)癥發(fā)生率比較 觀察組并發(fā)癥發(fā)生率為6.25%，與對照組的3.13%比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組并發(fā)癥比較 n=32,例(%)

3 討論

糖尿病視網膜病變是糖尿病微血管病變中最重要的表現(xiàn)之一，可能造成視力嚴重受損[4]。研究證實，糖尿病病程越長，血糖控制越差，視網膜病變及視力受損的風險就越高[5]。當異常的血管壁滲血或滲液到眼球中，可以導致視力喪失或變形。青年糖尿病視網膜病變有其顯著特征，一般患者來就診時往往是一只眼因為玻璃體積血而失明，另外一眼也面臨失明的風險[6，7]。同時中青年糖尿病視網膜病變發(fā)現(xiàn)時血糖控制不良，或剛剛開始胰島素治療。從遠期療效評價，控制血糖水平可以影響DR的發(fā)生發(fā)展，但臨床資料顯示，糖尿病患者由口服藥改為胰島素治療后短期內(1～2年)，可以顯著加重DR，破壞血-視網膜屏障[8]。而且DR≥3 級的危險性增加100%，失明或視力損害的危險性增加3倍。青年糖尿病視網膜病變由于有荷爾蒙的協(xié)同效應，與老年人的視網膜病變發(fā)展病程不一樣，需要得到個體化治療[9]。有研究顯示，青少年、低齡成年人更容易發(fā)生DR(90% VS 60%)或者低齡糖尿病視網膜病變患者的病變更容易急劇進展，喪失視力[10，11]。

激光通過破壞線粒體含量豐富的視網膜外層光感受器，封閉視網膜微血管滲漏，延緩新陳代謝，促使閉阻的視網膜血管恢復正常的血氧供應，并借助光凝后形成的瘢痕，薄化視網膜，加快氧擴散，改善視覺功能[12，13]。如氬激光可直接封閉滲漏的微血管及病變血管[14]。大面積光凝可破壞毛細血管供血不足區(qū)的視網膜，使之由缺氧狀態(tài)變成不耗氧狀態(tài)，因而減少新生血管刺激因子的產生。但激光對患者的視網膜光感受器細胞有不同程度的損傷，術后易出現(xiàn)周邊視敏度丟失的現(xiàn)象，并且有>1/3的患者復發(fā)[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在PDR的發(fā)生發(fā)展過程中均有重要參與，其水平越高，往往預示著患者PDR病情越嚴重[16]。雷珠單抗作為一種抗VEGF藥物，主要可通過對VEGF的靶向抑制，促使新生血管加快萎縮，從而達到消除黃斑水腫、改善視覺功能等作用。有研究在305例增殖性視網膜病變(伴或不伴黃斑水腫)的患者中進行的為期2年的隨機、活性對照研究，比較雷珠單抗與全視網膜光凝治療(PRP)的療效及安全性[17]。雷珠單抗組患者在基線接受0.5 mg玻璃體內注射，繼而進行3個月的玻璃體內注射，然后按預先設定的方案進行治療。研究結果顯示，按照糖尿病視網膜病變早期治療研究-糖尿病病變嚴重度分級(ETDRS-DRSS)標準，37.8%(n=56/148)的基線不伴DME的雷珠單抗組患者有兩級及以上的視網膜病變的改善，28.4%(n=42/148)的患者有三級及以上的改善；在基線伴黃斑水腫的患者中，58.5%(n=24/41)的雷珠單抗組患者有兩級及以上的改善[17]，31.7%(n=13/41)有三級及以上改善。不良反應發(fā)生率與既往研究結果類似。有研究報道稱，雷珠單抗與視網膜激光配合使用，還可彌補后者的不足，更好地維護黃斑區(qū)功能，減少光凝術后復發(fā)[18]。

本研究中，觀察組經二者聯(lián)合治療后1、3個月的視網膜厚度、BCVA較對照組均明顯下降，治療后，觀察組的LogMAR視力及視野灰度值均低于對照組(P<0.05)。究其原因，激光光凝通過其損傷作用，對有病變組織進行破壞，使之從耗氧變?yōu)椴缓难酰M而使健康的視網膜組織有更好的氧氣供應，有助于新生血管的逐漸萎縮，保護現(xiàn)存視力。雷珠單抗+激光治療方案在PDR患者中的應用更可行，能夠更好地促進患者視覺功能的恢復，或與二者能夠協(xié)同加快黃斑水腫緩解，維護黃斑區(qū)功能有關[19]。此外，雷珠單抗+激光治療雖有一定風險造成玻璃體出血、醫(yī)源性視網膜裂孔等并發(fā)癥，但相較單純激光治療并無明顯增加，提示其安全性也較有保障。值得注意的是，對于嚴重的非增殖性(熒光造影顯示視網膜有缺血的表現(xiàn)，但還沒有新生血管形成)糖尿病視網膜病變，激光治療目的在于防止新生血管發(fā)生[20]。而對于已經有新生血管形成的增殖性糖尿病視網膜病變，激光治療光凝黃斑區(qū)以外的視網膜所有區(qū)域(即全視網膜光凝)，目的在于使異常的新生血管消退，并阻止其進一步發(fā)展[21]。雷珠單抗+激光光凝治療有利于減少玻璃體積血的機會，防止牽拉性視網膜脫離和新生血管性青光眼的發(fā)生。另外要注意的是糖尿病視網膜病變分為6期,適宜激光治療的只有第3期和第4期(增殖前期和增殖期的早期)，所以對于糖尿病視網膜病變患者一定要定期到眼科檢查眼底、照眼底像，適時地做眼底熒光血管造影，防止錯過最好的治療時機。

綜上所述，對青年PDR患者實施雷珠單抗+視網膜激光光凝治療，并發(fā)癥較少，并可明顯促進患者視覺功能恢復，是一種應用前景較廣的療法。