動脈粥樣硬化性心血管疾病-冠脈多支病變患者應用依洛尤單抗的療效與安全性研究

李偉 劉洋 李一 姜云發 范衛澤 苗青 谷新順

總體上看，中國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段，根據推算心血管病現患人數3.30億，其中冠心病1 100萬[1]。目前，心血管病死亡占城鄉居民總死亡原因的首位，中國心血管病負擔日漸加重，已成為重大的公共衛生問題，防治心血管病刻不容緩[1]。隨著醫學診療水平的不斷提高，冠脈造影發現冠脈多支多段病變越來越常見，占全部冠脈造影的50%～60%[2,3]。相對于單支冠脈病變，多支血管病變對心肌供血的影響更為嚴重，更容易發生急性心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、心源性休克甚至猝死等嚴重不良心血管事件[4,5]。我國多項前瞻性隊列研究已證實，膽固醇是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)最重要的、且有因果關系的危險因素，血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高可預測冠心病發病危險，LDL-C升高是我國2017年心血管疾病死亡的第三大危險因素，僅次于高血壓和高鈉飲食[6]。我國一項隊列研究20年隨訪結果顯示，LDL-C水平與ASCVD發病風險呈顯著正相關[7]。依洛尤單抗是一種抑制前蛋白轉化酶枯草溶菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)的單克隆抗體，通過抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體(LDLR)結合，導致清除血液中低密度脂蛋白的LDLR數量增加，從而降低LDL-C水平。FOURIER研究已表明，他汀基礎上聯合依洛尤單抗不僅能顯著降低LDL-C水平(較安慰劑組平均下降59%，絕對值降低56 mg/dl)，同時還可顯著降低主要不良心腦血管事件風險15%[8]。故本研究擬針對ASCVD冠脈多支病變患者，在他汀治療基礎上加用依洛尤單抗，隨訪觀察半年，評價依洛尤單抗對患者的血脂水平、主要不良心血管事件(MACE)的影響及藥物安全性，為依洛尤單抗未來在我國心血管病臨床上的廣泛應用提供理論依據，以期更好地降低此類患者的再住院率及死亡率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入了2020年1～6月于河北醫科大學第二醫院就診的ASCVD行冠脈造影檢查后明確為冠脈多支病變的患者200例。河北醫科大學第二醫院倫理委員會批準我中心開展本研究。本研究為單中心、前瞻性、注冊研究，按照注冊結果分為以下2組：試驗組(n=100例)：他汀降脂治療基礎上，加用依洛尤單抗(美國AMGEN公司生產)，140 mg每2周皮下注射一次。對照組(n=100例)：僅他汀降脂治療。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①年齡40～75歲；②臨床診斷為ASCVD冠脈多支病變(至少2支主要心外膜冠狀動脈或其主要分支，直徑狹窄>50%)；③正在接受他汀降脂治療；④空腹LDL-C>1.8 mmol/L；⑤簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①臨床診斷為急性心肌梗死的患者；②紐約心功能分級(NYHA)心臟評分Ⅲ級或Ⅳ級，或左室射血分數<30%；③可能發生出血性卒中的患者；④無法控制或反復發作的室性心動過速；⑤不可控制的高血壓，定義為收縮壓>180 mm Hg或舒張壓>110 mm Hg；⑥嚴重的腎功能不全，定義為估測的腎小球濾過率(eGFR)<20 ml·min-1·1.73 m-2;⑦活動性肝病或肝功能障礙，定義為丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>正常值上限3倍；⑧對研究藥物過敏；⑨妊娠或哺乳期女性；⑩存在其他嚴重合并癥，如惡性腫瘤等。

1.3 觀察指標

1.3.1 人口特征數據：年齡、性別、體重指數、心血管危險因素(高血壓、糖尿病、吸煙)、他汀類藥物的使用情況(種類、劑量)、是否應用依折麥布、其他心血管藥物使用情況[阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、螺內酯]、血脂數值[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、脂蛋白(a)[Lp(a))]。

1.3.2 血脂的變化：每2周抽血復查1次血脂，觀察各血脂指標的變化情況，特別是LDL-C的變化。

1.3.3 有效性終點：隨訪半年時間內MACE復合終點事件發生率和單一事件發生率。MACE包括：心源性死亡、心肌梗死、因不穩定型心絞痛再次住院、冠狀動脈血運重建的發生率。

1.3.4 安全性數據：隨訪半年時間內各種不良反應的發生率，包括：注射部位反應、過敏反應、肌肉相關事件、橫紋肌溶解、新發糖尿病、神經認知功能損害、ALT>3倍正常上限、肌酸激酶(CK)>5倍正常上限等。

2 結果

2.1 2組人口特征數據比較 2組患者在年齡、男性比例、體重指數、合并心血管高危因素(高血壓、糖尿病、吸煙)、院前他汀及依折麥布應用比例、其他心血管常用藥物應用比例、基線TC、TG、CK值及左心室射血分數(LVEF)等方面差異均無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，試驗組Lp(a)、LDL-C、ALT、AST水平更高(P<0.05)。試驗組的ALT、AST水平更高，但也在指標的正常參考值范圍內。見表1。

表1 2組患者的基線特征 n=100

2.2 2組冠脈病變特征比較 2組患者冠脈病變的特征方面，均為三支病變的比例更高，但均無差異(P>0.05)2組在鈣化病變、累及左主干(LM)病變、慢性完全閉塞(CTO)病變、分叉病變方面差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組支架置入的數量多于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者冠脈病變的特征比較 n=100，例(%)

2.3 2組不同時間LDL-C水平比較 試驗組治療1、3、6個月LDL-C水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組不同時間LDL-C水平比較

2.4 2組有效性終點事件比較 試驗組在半年的隨訪期內沒有心源性死亡和心梗事件發生，僅2例患者因心絞痛反復發作而再次住院，其中1例患者再次行冠脈血運重建，而對照組復合MACE發生率高于試驗組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者有效性終點事件比較 n=100，例(%)

2.5 2組用藥安全性比較 幾乎沒有出現不可耐受的或嚴重的不良安全事件。依洛尤單抗組有1例患者自訴肌肉酸痛，但查CK在正常范圍內，未發現其他如橫紋肌溶解、新發糖尿病、神經認知功能損害、肝功能損害等不良反應。見表5。

表5 2組患者藥物應用的安全性比較 n=100，例(%)

3 討論

ASCVD目前已成為我國心血管疾病的重要死亡原因之一，已給我國帶來沉重的社會及經濟負擔。隨著醫學診療水平的不斷提高，冠脈造影發現冠脈多支多段病變越來越常見。冠脈多支病變是指至少兩支主要心外膜冠狀動脈或其主要分支的直徑狹窄超過50%[2,3]。研究表明，較冠脈單支病變，冠脈多支病變更容易發生急性心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、心源性休克甚至猝死等嚴重不良心血管事件[4,5]。一項丹麥登記隊列研究顯示：心梗后累計1年內主要復合終點(心肌梗死、卒中或心血管死亡)發生率：單支病變者為8.2%、雙支病變者為14.5%、三支病變者高達24%[9]。大量研究表明：吸煙、肥胖、血脂異常、高血壓、糖尿病等都與ASCVD的發病密切相關[10]。INTERHEART研究評估了各種危險因素與心肌梗死的相關性及其人群歸因危險度，結果顯示：血脂異常的人群歸因危險度高達49.2%，遠高于其他危險因素[11]。血脂代謝異常是ASCVD的一個重要危險因素，其中又以LDL-C水平升高最為關鍵。一項Meta分析檢索了MEDLINE和EMBASE數據庫(1966至2016)，入組49項研究的312 175例研究對象，發現LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件相對風險可下降23%[12]。

2019年頒布的《中國膽固醇教育計劃CCEP》[13]及2020年頒布的《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》[14]均將ASCVD-冠脈多支病變的患者定義為超高危ASCVD患者，提出針對此類患者，LDL-C水平的干預靶目標應降低至1.4 mmol/L以下或/且較基線降幅超過50%。2019 ESC/EAS指南指出了不同的降脂策略所能達到的LDL-C降低幅度，發現即使給予了最高強度/最大耐受強度的他汀，也只能使LDL-C較基線降低30～50%[15]，更何況對于中國患者來說，根本無法耐受最高強度他汀，只能耐受中等強度他汀，如阿托伐他汀20 mg，1次/d、瑞舒伐他汀10 mg，1次/d，盲目增加他汀劑量會導致藥物不良反應明顯增加，如肝功能損傷、肌肉相關不良事件、新發糖尿病及神經認知功能的損害等等。

IMPROVE-IT研究是在他汀降脂基礎上聯合應用非他汀類降脂藥依折麥布的研究，也是第一個顯示出聯合應用非他汀類降脂藥能降低心血管不良事件的研究，它發現在他汀降脂治療的基礎上聯合膽固醇吸收抑制劑依折麥布可以進一步降低LDL-C水平(53.7 vs 69.5 mg/dl;P<0.001)，并進一步降低心血管不良事件的發生率(32.7 vs 34.7%;P=0.016)[16]。然而，即便聯合了依折麥布，對于相當一部分超高危ASCVD患者而言，LDL-C仍不能達標。

依洛尤單抗是一種抑制PCSK9的單克隆抗體，其與PCSK9結合，可抑制循環中的PCSK9與LDLR的結合，從而阻止PCSK9介導的LDLR降解，使得LDLR可重新循環至肝細胞表面，繼續發揮清除LDL-C的作用，從而降低LDL-C水平。截至目前，國外已有數個關于依洛尤單抗的臨床研究。

LAPLACE-2研究顯示，依洛尤單抗可顯著降低原發性高膽固醇血癥和混合性血脂異常患者的LDL-C水平，與安慰劑相比，LDL-C平均降幅為66%～75%，與依折麥布相比，LDL-C平均降幅為37.5%～44.9%[17]。

FOURIER研究評估了依洛尤單抗在ASCVD患者中的臨床療效，結果顯示，與安慰劑組相比，依洛尤單抗組LDL-C下降百分比達到59%，從基線中位值92 mg/dl(2.4 mmol/L)降至30 mg/dl(0.78 mmol/L)(P<0.001)；與安慰劑相比，依洛尤單抗治療顯著降低了主要終點風險(OR=0.85；P<0.001)，同時也降低了關鍵次要終點風險(OR=0.80；P<0.001)；除注射部位局部反應(2.1% vs 1.6%)外，治療組與對照組間不良事件發生率無統計學差異[8]。FOURIER研究心肌梗死亞組分析結果顯示，近期心肌梗死、既往多次心肌梗死和存在冠脈多支病變是心血管不良結局的獨立預測因子；在高風險亞組患者中，依洛尤單抗具有降低主要終點發生風險的趨勢，主要終點相對風險分別降低20%、18%和21%[18]。

OSLER-1研究評估了應用依洛尤單抗長期(5年)治療的降脂持續性、安全性和耐受性，結果顯示，隨訪5年期間，依洛尤單抗聯合他汀治療持續穩定降低患者LDL-C水平，2、3、4、5年的LDL-C分別降低56%、57%、56%和56%，嚴重不良事件年發生率為6.9%～7.9%，研究期間未檢出中和抗體[19]。

EVOPACS是一項針對ACS患者進行的研究，結果顯示，與安慰劑相比，依洛尤單抗組LDL-C下降40.7%，LDL-C較基線降低77.1%，而安慰劑組LDL-C較基線降低35.4%；2組患者不良事件和安全性評價無顯著差異[20]。

盡管已有數項關于依洛尤單抗臨床應用的研究，但仍存在兩方面問題：(1)上述研究均為以歐美人群為主體的臨床研究，如FOURIER研究入選的亞太患者不足整個入組患者的10%，故以歐美人群為主體的臨床研究數據不適宜直接拿來為我國患者所用；(2)目前并無專門針對ASCVD-冠脈多支病變這一患者群體的研究。故本研究的開展對指導我國ASCVD-冠脈多支病變患者的臨床實踐具有重要的價值和意義。

本研究基于以下設計：(1)ASCVD冠脈多支病變患者再發心血管事件的風險更高，屬于超高危患者，需要更加嚴格的血脂管理，而目前依洛尤單抗用于ASCVD冠脈多支病變患者的研究還很少；(2)依洛尤單抗在國內的應用還很少。本研究專門針對ASCVD-冠脈多支病變的患者，在充分告知了應用依洛尤單抗的臨床療效和安全性之后，根據患者意愿，分為試驗組和對照組，研究發現，他汀基礎上聯用依洛尤單抗的患者LDL-C水平明顯降低且隨著時間的延長持續降低，2組間差異有統計學意義(P<0.05)，在隨訪的這100例患者中，LDL-C降幅最大的已降至0.5 mmol/L。同時可以看出，2組在臨床單一有效性終點方面雖尚未達到顯著的統計學差異，但已有明顯的差異趨勢，他汀聯合依洛尤單抗的患者在半年的隨訪期內沒有心源性死亡和心梗事件發生，僅2例患者因心絞痛反復發作而再次住院，其中1例患者再次行冠脈血運重建，追查這2例患者的臨床資料，均合并多重ASCVD高危因素(高血壓、糖尿病、肥胖、沒有戒煙、服藥依從性差等)且合并其他疾病。而對照組在臨床不良事件的發生率方面要高于試驗組。2組復合MACE發生率有統計學差異。安全性方面，幾乎無不可耐受或嚴重的不良安全事件。依洛尤單抗組有1例患者自訴肌肉酸痛，但查CK在正常范圍內，已囑其可每3周皮下注射一次藥物[21]，未發現其他如橫紋肌溶解、新發糖尿病、神經認知功能損害、肝功能損害等不良反應。

綜上，對于ASCVD-冠脈多支病變的患者，在他汀治療的基礎上聯合依洛尤單抗治療可進一步降低LDL-C水平，也可進一步降低臨床不良事件的發生率，且臨床用藥安全可靠。