孕早期妊娠期糖尿病預測模型的構建與評價

魏敬艷 郭麗魁 史少文 趙秀艷 劉曉會 許紅蕊

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期常見的合并癥之一,其患病率呈上升趨勢,已成為嚴重的全球性健康和公共衛(wèi)生問題[1]。GDM患者血糖控制不良妊娠期高血壓疾病發(fā)生率，胎膜早破率，產后出血率，早產，巨大兒發(fā)生率，新生兒窒息率升高[2]。我國隨著三孩政策的開放，高危妊娠孕婦也會逐年增加。目前雖有GDM預測模型的報道[3]，但GDM高危因素眾多，且爭議較多，仍需更多研究探尋最佳模型，形成共識并應用于臨床。因此，如何早期識別高危人群并構建GDM發(fā)生預測模型，為今后GDM早期篩查提供理論依據，通過風險評估對患者早期進行干預，減少母嬰不良妊娠結局的發(fā)生極為重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1～12月于秦皇島市第一醫(yī)院建檔并分娩的90例確診為GDM的孕婦，平均年齡(29.54±3.45)歲；并選擇同期正常孕婦90例為對照組，平均年齡(29.21±3.60)歲。2組孕婦年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準：① GDM診斷標準參考《婦產科學》(第9版)[4]；②單胎；③甲狀腺及肝腎功能正常。(2)排除標準：①伴有其他妊娠期合并癥；②多囊卵巢綜合征；③采用人工輔助生殖技術受孕；④無糖尿病家族史及既往史。

1.3 方法 采用病例對照研究設計方案。(1)研究變量。包括孕前體質量指數(body mass index，BMI)、妊娠早期體成分(體脂肪，去脂重，體脂百分比，體細胞內液，細胞外液，總體水)，空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)，糖化血紅蛋白，三酰甘油，膽固醇，低密度脂蛋白，高密度脂蛋白，有無霉菌性陰道炎。人體成分測定采用四海華辰人體體成分分析儀進行綜合分析。(2)數據分析處理。對名義變量賦值后錄入SPSS(1=有，0=無)。對區(qū)間變量直接按數值進行錄入SPSS。(3)建立模型。(4)評價模型。

2 結果

2.1 單因素分析 2組孕前BMI、體脂肪、去脂重、體脂百分比、體細胞內液、細胞外液、總體水、空腹血糖、糖化血紅蛋白、霉菌性陰道炎差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，是GDM的可疑影響因素。見表1。

表1 影響妊娠期糖尿病的單因素分析 n=90

2.2 多因素Logistic 回歸分析 對單因素分析中P<0.05的自變量進行多因素Logistic 回歸分析，采用向后：LR法篩選高危因素，將有統(tǒng)計學意義的自變量空腹血糖、糖化血紅蛋白、霉菌性陰道炎、體脂百分比作為獨立危險因素以輸入法進行多因素Logistic 回歸分析。空腹血糖、糖化血紅蛋白、霉菌性陰道炎、體脂百分比對GDM的影響：(1)空腹血糖每高1 U，出現GDM的可能性增加6.927倍。(2)糖化血紅蛋白每高1 U，出現GDM的可能性增加102.333倍。(3)有霉菌性陰道炎出現GDM是無霉菌性陰道炎的10.352倍。(4)體脂百分比每高1 U，出現GDM的可能性增加1.172倍。見表2、3。

表2 相關指標多因素分析

表3 獨立危險因素的多因素分析

2.3 建立預測模型 (1)預測模型的建立：聯合預測因子L= 1.395×空腹血糖+4.628×糖化血紅蛋白+2.337×霉菌性陰道炎+0.159×體脂百分比。以上公式運算可以直接代入空腹血糖、糖化血紅蛋白、體脂百分比(去除百分號)。有霉菌性陰道炎=1，無霉菌性陰道炎=0]，L﹥38.11即可預測發(fā)生GDM，模型的靈敏度82.2%，特異度84.4%，漏診率17.8%，誤診率15.6%。模型建立后可用于臨床計算GDM是否發(fā)生，并且可以制作成為手機小程序，方便計算[5]。(2)舉例：孕12周產科門診建檔孕婦1例，空腹血糖5.1 mmol/L，糖化血紅蛋白5.6%，有霉菌性陰道炎，體脂百分比30%；此患者是否存在發(fā)生妊娠期糖尿病的風險的計算：L=1.395×5.1+4.628×5.6+2.337×1+0.159×30=40.19，L>38.11，預測該患者會發(fā)GDM，臨床上應重視防治GDM，采取產檢本粘貼預警標簽，對患者進行宣教，告知患者合理飲食和運動，定期監(jiān)測血糖，防治妊娠期糖尿病，減少母嬰不良結局的發(fā)生。

2.4 預測模型的評價 聯合預測因子、空腹血糖、糖化血紅蛋白、霉菌性陰道炎、體脂百分比ROC曲線的繪制，曲線下面積分別為0.906，0.759，0.786，0.633，0.752，聯合預測因子的曲線下面積最大，最靠近左上角，提示模型具有較好的區(qū)分度。聯合預測因子、空腹血糖、糖化血紅蛋白、霉菌性陰道炎、體脂百分比ROC曲線圖運算。預測模型經Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗，χ2=3.033，P=0.932﹥0.05，模型Brier值=0.12，提示模型具有較好的校準度。見表4，圖1。

表4 ROC曲線圖的運算結果

圖1 聯合預測因子ROC曲線

3 討論

3.1 概述 妊娠期糖尿病是指在妊娠期首次發(fā)現或發(fā)生糖耐量異常。我國GDM發(fā)病率為17.5%～18.9%[6,7]。GDM患病率將會逐年增加。GDM的發(fā)病機制較復雜涉及營養(yǎng)因素、遺傳、炎性因子、脂肪細胞因子、胰島素抵抗等[8,9]。目前GDM篩查方法眾多，尚未達成一致。如：(1)基于高危因素的篩選試驗。(2)“一步法”，2 h 75 g葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)。(3)“兩步法”，妊娠24～28周先采用非禁食狀態(tài)下1 h 50 g 葡萄糖負荷試驗，若1 h血糖異常，再采用2 h 75 g OGTT試驗等[10]。2010年國際糖尿病和妊娠研究協(xié)會確定妊娠24～28周采取1次75 g OGTT篩查糖尿病，并在達到或超過任何單一閾值時確定GDM的診斷：空腹血糖≥5.1 mmol/L，1 h血糖≥10.0 mmol/L，2 h血糖≥8.5 mmol/L[11]，該篩查方法沿用至今，并且各指南均推薦此方法作為GDM的首要篩查措施[1]。目前GDM的干預大多于妊娠中期開始。但是孕早期一些具有GDM高危因素的孕婦在生化指標，體成分構成比等其他方面與正常孕婦存在差異，應早期識別，早期干預。

3.2 糖尿病家族史 妊娠期糖尿病和妊娠期糖耐量受損，已有研究證明這些病癥與糖尿病家族史有關[12]。往往在門診產檢建檔時可通過詢問家族史了解，能夠得到產檢醫(yī)師的重視。故此項研究旨在探討無糖尿病家族史孕婦妊娠早期GDM危險因素并建立模型。

3.3 孕早期體成分構成比 此項研究顯示在單因素分析中GDM組與對照組相比較二者在體脂肪量、去脂重、細胞外液、細胞內液、總體水、體脂百分比方面均存在差異。經過多因素回歸分析得出體脂百分比為GDM的獨立危險因素，體脂百分比ROC曲線下面積(AUC)為0.752，最佳體脂百分比截斷點為27.11%，靈敏度為77%，特異度為68%。王燕俠等[13]研究報道，早孕期體脂百分比≥30%是GDM發(fā)病的危險因素,早孕期過度的脂肪組織可能在GDM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。歐紅慧[14]研究報道，孕期不同階段脂肪量隨著孕周逐漸增加，其中GDM孕婦增加較早、較快，GDM的孕婦在早孕期甚至孕前體脂率已處于一個較高水平。這兩項研究與此研究具有一致性。有研究表明孕婦體脂百分比診斷肥胖優(yōu)于BMI[15]。肥胖是孕期胰島素抵抗及GDM最強預測因子，超重、肥胖育齡女性在孕前就可能已經存在不同程度的胰島素抵抗和(或)慢性炎癥狀態(tài)。孕前或孕早期體成分增加尤其是體脂含量增加是誘發(fā)胰島素抵抗及妊娠期糖尿病的危險因素[16]。因此體成分分析作為一個簡單、便捷、無創(chuàng)的檢查方法，可在孕早期評估孕婦GDM發(fā)生風險，其中體脂百分比評估效力最高。

3.4 空腹血糖 此次研究發(fā)現孕早期空腹血糖是GDM的獨立危險因素，對GDM有獨立預測價值，空腹血糖AUC為0.759，最佳空腹血糖截斷點為4.71 mmol/L，靈敏度為80%，特異度為66%，有研究表明孕早期空腹血糖與妊娠期糖尿病呈正相關[17]。空腹血糖分別與體重指數≥25 kg/m2，糖尿病家族史聯合的AUC分別為0.85和0.84，妊娠早期空腹血糖是妊娠期糖尿病較好的預測指標，如果將其與其他危險指標相結合可以提高妊娠期糖尿病的診斷價值[18]。苗至榮等[19]研究報道在孕早期空腹血糖對于孕前正常體重，超重和肥胖孕婦均有獨立預測價值。但與其他指標相結合預測價值更高。空腹血糖升高可能在孕早期存在胰島素抵抗或胰島素分泌不足，孕中晚期妊娠期糖尿病發(fā)生比例升高。喻茜等[20]研究發(fā)現隨著孕早期空腹血糖的升高，GDM的發(fā)生率呈上升的趨勢，并存在明顯的劑量反應關系。早孕期FPG對有GDM危險因素人群GDM的預測價值更大,且早孕期FPG對有無GDM危險因素孕婦的GDM預測最佳切點不同[21]。雖然FPG對GDM在妊娠早期對GDM有一定的預測價值，但單獨預測GDM時尚無統(tǒng)一界值。所以孕早期FPG單獨預測GDM界值仍值得探討。空腹血糖是一項簡便、快捷的檢測指標，結合多指標聯合檢測可在孕早期提高妊娠期糖尿病的預測準確性。

3.5 糖化血紅蛋白 能夠穩(wěn)定反映患者2～3個月內血糖水平，糖化血紅蛋白不會受患者短期內血糖水平的影響，檢測不受時間和空腹的限制，較穩(wěn)定且檢測方便易行。此項研究結果顯示糖化血紅蛋白(OR:102.333，95% CI 16.277～643.374)為GDM的獨立危險因素，糖化血紅蛋白AUC為0.759，最佳糖化血紅蛋白截斷點為5.05%，靈敏度為73%，特異度為70%。糖化血紅蛋白可用于GDM的早期預測，但在單獨檢測時無法兼顧靈敏度和特異度[22]。不管是空腹血糖，糖化血紅蛋白還是其他指標單獨檢測時意義有限。研究顯示空腹血糖聯合糖化血紅蛋白篩查GDM更具有優(yōu)勢，空腹血糖聯合糖化血紅蛋白篩查陽性率高于空腹血糖、糖化血紅蛋白單獨檢測妊娠期糖尿病陽性率，二者可互相補充、促進[23]。所以建議將多指標聯合檢測。

3.6 霉菌性陰道炎 有研究發(fā)現反復白色念珠菌感染與孕期糖代謝異常有關[24]。當糖代謝異常時，陰道上皮糖原含量升高，使陰道內酸性環(huán)境增加，有利于假絲酵母菌的繁殖[25]。但臨床上將此指標用于GDM預測模型的報道較少見。此次研究結果單因素分析顯示孕早期霉菌性陰道炎妊娠期糖尿病組與正常組之間患病率存在顯著差異。在多因素分析結果顯示霉菌性陰道炎(OR:10.382，95% CI 2.501～42.851)為GDM的獨立危險因素。此前有研究報GDM組妊娠前患有生殖道炎癥的孕婦所占的比例高于非妊娠期糖尿病組，生殖道炎癥是GDM的獨立危險因素。與此研究結果存在一致性。此項研究結果顯示患霉菌性陰道炎患者在孕早期即可能存在糖耐量受損可能，故霉菌性陰道炎可以成為妊娠期糖尿病一個較好預測指標。

3.7 模型創(chuàng)新性 本次研究為了探尋無糖尿病家族史的GDM獨立危險因素，構建更好更合理的GDM預測模型。筆者研究模型首次納入體脂百分比，空腹血糖，糖化血紅蛋白，霉菌性陰道炎四項指標，能夠較好地預測GDM的發(fā)生。四項指標聯合建立的預測模型AUC高達0.906，靈敏度為76%，特異度為92%，明顯高于其他單一指標。本研究中此妊娠期糖尿病預測模型可轉化成小程序或網頁等形式應用于臨床，對高危孕婦早期進行干預，可減少母嬰不良妊娠結局的發(fā)生。

3.8 模型局限性 此次模型的建立臨床資料均來自我院單中心研究，采取回顧性收集資料的方式，有關數據資料病例數有限。還有待進一步擴大多中心臨床樣本量進行前瞻性研究進行模型的擬合及驗證。