化工產品中氨基的保護與脫保護

郭艷浩，蒿慶輝，郝思媛，張亞通，蘇 榮，段迎梅

（河北科技大學 理學院，石家莊 050018）

0 引 言

在有機反應中，1 個試劑往往會與其中2 個或2 個以上的官能團作用，基團保護就是先將不需要發生反應的基團保護起來，待其他基團反應完成后，再去除保護基。

保護基的過程分為上保護基和去保護基，上保護基過程是使保護試劑與需要被保護的基團發生反應；去保護基的過程是選擇合適的反應條件恢復到原來基團的狀態。

理想的保護基應是：（1） 能選擇性地、容易地與被保護的基團反應，達到高轉化率；（2） 與保護基反應后，所生成的結構部分在與其他官能團的反應中是穩定的；（3） 當反應結束后，方便地裂解、分離除去；（4） 保護基易得，反應易操作，污染少。

在多步有機合成中，氨基通常需要保護。目的保護基團主要包括酸[如叔丁基氧羰基(Boc)基]、堿[如9- 芴基甲基氧羰基(Fmoc)基和三氟乙酰基]、催化加氫（如芐基)、光照射(如2- 硝基苯乙基氨基甲酸酯和6- 硝基戊基氨基甲酸酯)和氟[如三甲基硅基乙基氧羰基(Teoc)基]去保護基團。

曾報道的1,3- 二硫安-2- 基甲氧基羰基(Dmoc)基團在去保護條件方面提供了不同維度的胺保護正交性。然而，在化工產品合成過程中，胺類化合物對有些反應很敏感，如氧化反應和取代反應等。

在化學反應中，有時需要其他官能團進行反應，因此，應先把氨基保護起來，防止氨基被反應。保護氨基的方法主要有5 大類：酰基化、烷基化、烷氧羰基化、質子化反應及螯合反應。

1 酰基類保護基

酰基化常用的保護基有鄰苯二甲酰基（Pht）、對甲苯磺酰基（Tos）、三氟乙酰基（Tfa） 等，應根據化合物的特性來選擇相應的保護基。

1.1 鄰苯二甲酰基（Pht） 的保護與脫保護作用

Pht- 氨基酸在堿性條件下易發生開環，生成其他雜質。所以，用Pht 作為保護基時，應注意反應條件。Pht 在催化加氫、酸性等條件處理比較穩定，而在堿性條件下不穩定，常用肼來去除該保護。

查文獻發現，人們最早引入Pht 保護基是用對應酸酐和氨基酸在高溫下進行熔融反應，該反應在實驗室條件不易進行，且放大生產困難，難以推廣。

目前，最好的方法是Neftkens 等人改進的工藝，該工藝條件溫和，易操作，可用于放大生產，也可在仲胺存在的條件下選擇性的保護伯胺。

Pht 保護氨基的反應式如圖1 所示。

圖1 Pht 保護氨基的反應式Fig.1 Reaction formula of Pht protecting amino

Meffre 等人使用鄰苯二甲酸酐在三乙胺和甲苯存在的條件下，進行加熱回流引入Pht 來保護氨基，收率＞80%，該反應條件易控制，可以用來放大生產。

Aguilar 等人使用鄰苯二甲酸單乙酯在PyBOP耦聯試劑條件下引入Pht 來保護氨基，該反應時間長，后處理復雜，收率＞90%。

W.Shijun 等人使用N- 乙氧羰基鄰苯二甲酰胺在弱堿碳酸氫鈉條件下引入Pht 來保護氨基，該反應成本低，條件溫和，后處理簡單，收率為75%，可以用于放大生產。

一般用肼就可脫去Pht，而其他保護基Cbz 和Boc 等基團都能穩定存在。在濃鹽酸回流或硼氫化鈉條件下，均可脫去Pht 保護基。

W.Shijun 等人用水合肼的方法脫去Pht，該反應后處理需調節pH 值，處理過程較為復雜，適用于小試，不利于放大生產。

Lee 等人在鹽酸回流條件下脫去Pht，反應時間長，但收率高達95%。

Pht 脫除的反應式如圖2 所示。

圖2 Pht 脫除的反應式Fig.2 Reation formula of Pht removal

J.O.Osby 等人在硼氫化鈉條件下脫去Pht，該反應時間較長，反應階段較多，在不同階段反應溫度不一樣，不易控制，不利于生產。

1.2 對甲苯磺酰基（Tos） 的保護與脫保護作用

將甲苯和氯磺酸按順序加入反應釜中，同時加入無機鹽，反應溫度為40 ℃～80 ℃，微負壓，反應結束后，處理得到Tos。

Tos 是最穩定的氨基保護基之一，它對堿性水解和催化還原都很穩定，含有該保護基的化合物，在工藝上更易結晶，成本更低。

對甲苯磺酰氯在堿性條件下和含有氨基的化合物反應，易得到Tos 衍生物。Arthur G 等人在三乙胺條件下引入Tos，該反應時間長，后處理復雜，收率僅為60%，收率不高，不易生產。

Tos 保護氨基的反應式如圖3 所示。

圖3 Tos 保護氨基的反應式Fig.3 Reation formula of Tos protecting amino

Tos 保護基在酸性、氫化和皂化等條件下很穩定，一般用萘鈉、Na/NH3(液)、Li/NH3(液)可處理脫去，使用HBr/苯酚和Mg/MeOH 也可處理脫去。但萘鈉、Na/NH3(液)、Li/NH3(液)脫Tos 的方法危險系數高，操作要求高，不易生產。

Calvisi 等人用HBr/ 苯酚脫除Tos，反應溫度高，反應時間較長，但收率高達95%，視情況選擇該條件。

脫除Tos 的反應式如圖4 所示。

圖4 Tos 脫除的反應式Fig.4 Reation formula of Tos removal

Nenajdenko 等人用Mg/MeOH 脫除Tos，反應時間短，后處理簡單，收率為90%，可用于工業生產。

1.3 三氟乙酰基（Tfa） 的保護與脫保護作用

文獻報道，Weygand 等人最先引入Tfa 保護氨基用于合成常用的肽。三氟醋酐引入Tfa 保護基，在堿性條件下，可脫去Tfa。N-Tfa- 氨基酸在縮合時，易發生消旋，保護氨基時應特別注意。

Weygand.F 等人報道在低溫下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐酰化，這樣引入Tfa 的效果不錯。

Chambers 等人在TFAA、DMAP、三乙胺等存在的條件下，引入Tfa 的收率達到92%，適用于放大生產。

Knoops 等人使用三氟乙酸乙酯引入Tfa，收率高達98%，但采用柱層析的方法進行純化，不適用于放大生產。

Whitlock 等人使用氟乙酸乙酯選擇性保護氨基，在仲胺的存在下保護伯胺，該反應條件溫和，但純化方法不理想，收率為85%。

Tfa 保護氨基的反應式如圖5 所示。

圖5 Tfa 保護氨基的反應式Fig.5 Reation formula of Tfa protecting amino

Tfa 是一個較易脫去的基團，脫去條件比較溫和，在堿性條件下即可脫去。

Whitlock 等人使用碳酸鉀在甲醇和水的條件下脫去Tfa，該反應條件溫和，后處理簡單，收率＞85%，可用于生產。

脫除Tfa 的反應式如圖6 所示。

圖6 Tfa 脫除的反應式Fig.6 Reation formula of Tfa removal

Chambers 等人使用氫氧化鉀在甲醇和水的條件下脫去Tfa，該反應時間長，后處理復雜，收率為59%。

2 烷基類保護基

烷基化常用的有三苯甲基保護基（Trt） 和芐基保護基（Bn） 等，應根據化合物的性質來選擇合適的保護基。

2.1 三苯甲基保護基（Trt） 的保護與脫保護作用

Trt 最早使用在多肽合成上，現已逐漸應用到氨基的保護。Trt 位阻效應影響較大，一般適用于末端的氨基，在酸性條件下易脫去Trt。

Trt 由于位阻效應影響，一般采用Trt-Cl/Me3Si Cl/Et3N 或Trt-Cl/TMSCl/Et3N 來引入。

Hoffman 等人使用氨基酸在Trt-Cl/Me3SiCl/Et-3N 條件下很好地引入了Trt 來保護氨基，該反應后處理復雜，收率僅為53%。

Trt 保護氨基的反應式如圖7 所示。

圖7 Trt 保護氨基的反應式Fig.7 Reation formula of Trt protecting amino

Gros 等人使用氨基醇在Ph3C-Cl、三乙胺存在的條件下成功引入了Trt 來保護氨基，該反應條件溫和，后處理簡單，采用柱層析法進行純化，收率達到83%。

Trt 在pH＜7 的條件下可脫去，如在醋酸或50%醋酸水溶液中均可順利地被脫去，此時Boc 保護基可穩定不變。Trt 在三氟乙酸條件下也可順利地被脫去。

Vago 等人使用醋酸在60 ℃條件下可很好地脫去Trt，后處理簡單，收率僅為64%。

脫除Trt 的反應式如圖8 所示。

圖8 Trt 脫除的反應式Fig.8 Reation formula of Trt removal

Pickersgill 等人在TBS 和Boc 官能團存在的條件下，使用BF3-HOAc 可很好地脫去Trt，該反應條件溫和，后處理簡單，收率達到88%，可放大生產。

2.2 芐基保護基（Bn）

Bn 是最穩定的氨基保護基之一，對很多反應都很穩定。Bn 一般通過芐溴或芐氯和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N 及n-BuLi 在 有 機 溶 劑(如DMF、DCM 和ACN 等)中反應來引入，或經C6H4CHO/NaBH4、NaBH3CN 或NaBH(OAc)3還原胺化來引入。

Cossy.J 等人在BnBr、K2CO3、n-Bu4NI 條件下很好地引入了Bn，收率達到81%，但反應時間長，不易生產。

Rompaey 等人在NaBH(OAc)3條件下，通過還原胺化很好地引入了Bn，但后處理復雜，且收率低，不適合生產。

Bn 保護氨基的反應式如圖9 所示。

圖9 Bn 保護氨基的反應式Fig.9 Reation formula of Bn protecting amine

一般使用H2/Pd-C 氫化、HCOONH4/Pd-C 氫化、ClCOOCH2CCl3、Na/NH3等方法脫除Bn。

Basso 等人使用H2/Pd-C 氫化脫Bn，該反應操作簡單，后處理也簡單，收率＞90%，適合放大生產。

脫除Bn 的反應式如圖10 所示。

圖10 Bn 脫除的反應式Fig.10 Reation formula of Bn removal

Tilekar 等人使用HCOONH4/Pd-C 氫化脫Bn，該反應操作簡單，收率＞85%，適合工業化生產。

3 烷氧羰基類保護基

氨基酸中的氨基常用烷氧羰基類保護基來保護，它可以減少在肽合成中的外消旋的程度。

常用的烷氧羰基類保護基有叔丁氧羰基（Boc）、芐氧羰基（Cbz） 和笏甲氧羰基（Fmoc）等保護基。

3.1 叔丁氧羰基（Boc） 的保護與脫保護作用

Boc 是常用的氨基保護基。Boc 保護氨基后一般都能重結晶，純度很高，避免了復雜的后處理過程。在酸性條件下，室溫攪拌即可脫去Boc。

常用的引入Boc 的方法是在堿性條件下與Boc2O 反應得到，該反應的副產物容易除掉，且對反應沒有影響。對親核性較強的胺，通常采用醇和Boc 酸酐直接反應，不需要堿，后處理也簡單。

Anderson 等人在氫氧化鈉和叔丁醇條件下，使用苯丙氨酸與Boc2O 反應，氨基被很好地保護起來，該反應在室溫條件下就可反應，收率＞80%。

Boc 保護氨基的反應式如圖11 所示。

圖11 Boc 保護氨基的反應式Fig.11 Reation formula of Boc protecting amino

Alessandro Dondoni 等人在氨基酸酯中，使用三乙胺和Boc2O 反應來保護氨基，該反應時間長，收率＞90%。

Luo Qun-Li 等人在三乙胺條件下，使用芳胺和Boc2O 反應來保護氨基，該反應溫度為40 ～50 ℃，反應時間長，收率僅為49%。

Boc 保護氨基的反應式如圖12 所示。

圖 12 Boc 保護氨基的反應式Fig.12 Reation formula of Boc protecting amino

Macleod 等人在NaHMDS 和Boc2O 存在的條件下，芳胺可很好地被保護，該反應時間約為16 h，后處理簡單，收率達到78%。

Lars G. J 等人在DMAP 和三乙胺存在的條件下，與Boc2O 反應，酰胺的氨基可很好地被保護，該反應時間長，后處理復雜，收率可達90%。

G.Tong 等人在DMAP 和Boc2O 存在的條件下，采用一鍋法將吲哚的氨基保護起來，該反應時間短，后處理簡單，收率高達95%，可適用于放大生產。

Boc 酸解產物為異丁烯和CO2，Boc 的脫除一般可用TFA 或50%TFA，常用的是鹽酸的有機溶劑（鹽酸的乙酸乙酯溶液、鹽酸的二氧六環溶液）。

C. Mühlemann 等人使用三氟乙酸脫除Boc，在室溫條件下進行反應，后處理簡單，收率＞95%，可用于放大生產。

J.Wehbe 等人使用鹽酸脫除Boc，該反應時間短，直接過濾即得產品，收率＞98%，可用于放大生產。

脫除Boc 的反應式如圖13 所示。

圖 13 Boc 脫除的反應式Fig.13 Reation formula of Boc removal

3.2 芐氧羰基（Cbz） 的保護與脫保護作用

Cbz 保護基是Bergmann 早在1932 年發現的一個保護基。其優點在于：

（1） 制備Cbz 的溶劑和進行氨基保護時都很容易。

（2） 含有Cbz 保護基的化合物或肽一般情況下可以重結晶，純度高，且比較穩定。

脫去Cbz 保護基時的條件都比較溫和。

Cbz-Cl 是常用的引入Cbz 保護基的試劑。需要保護的氨基在pH＞10 的條件下，可以和Cbz-Cl反應得到相應的化合物。

Konda-Yamada 等人使用游離氨基酸在碳酸鈉的條件下和Cbz-Cl 反應，氨基很好地被保護，該反應時間短，后處理不復雜，但收率較低，不適合放大生產。

Cbz 保護氨基反應式如圖14 所示。

圖14 Cbz 保護氨基的反應式Fig.14 Reation formula of Cbz protecing amino

Cbz 的脫除主要有鈀碳氫化、酸性條件裂解和Na/NH3（液） 還原。目前，實驗室通用的方法為鈀碳氫化，該條件在實驗室易達到。

B.Pierfrancesco 等人在氫氧化鈀存在的條件下很好地脫去了Cbz，該實驗反應條件和后處理簡單，收率＞85%，可以放大生產。

脫除Cbz 的反應式如圖15 所示。

圖15 Cbz 脫除的反應式Fig.15 Reation formula of Cbz removal

Alargov,D.K 等人在甲酸銨和鈀碳存在的條件下，反應溫度為室溫，采用回流很好地脫去了Cbz，該反應后處理簡單，收率達到98%，可適用于放大生產。

4 質子化反應和螯合反應

從理論上講，對氨基最簡單的保護方法是使氨基完全質子化，即占據氮原子上的孤電子對，以阻止取代反應的發生。但實際上，在使氨基完全質子化所需的酸性條件下，可進行的合成反應很少。所以，這種方法僅用于防止氨基的氧化。

例如2，2- 二氨基取代苯，在硫酸中硝化時得到4- 硝基衍生物，但用二氨基的雙酰化物(如丁酰胺)進行硝化時，得到的主產物為3- 和5- 位硝基取代物。

也可采用形成季銨鹽的方法來保護氨基，脫除保護時，需調節溶液的pH 呈堿性，即可去質子。

另外，一個與質子化相似而有效的保護方法是利用氮原子上的孤電子對形成螯合物，例如α-2和β-2 氨基酸，可與過渡金屬形成穩定的配合物。

應用絡氨酸銅配合物，苯乙酰化反應只在酚基上發生，不在氨基上發生反應。二元氨基酸也可選擇只在一個氨基上進行酰化反應。復合物用硫化氫處理很容易得到酰化物。

選擇螯合反應，能特異性地保護氨基，脫保護時，只需加入與螯合劑螯合能力強的反應劑即可。

5 結 語

列舉了氨基保護與脫保護的實例，可為生產化工相關產品提供參考，解決了化工生產不能合理利用氨基的實際問題。氨基的保護與脫保護，需根據化合物的特性來選擇合適的條件，使氨基的保護在化學合成中發揮越來越多的作用。