臨床藥師參與一例阿片類藥物中毒患者的鎮痛方案分析

施 韡,肖建平,王 濤,楊辰宇

(1.福建中醫藥大學附屬康復醫院,福建 福州 350003; 2.福建省康復技術重點實驗室,福建 福州 350003)

1 病例摘要

患者男性,56歲,以“右肝癌術后5月余”為主訴入院,此前服用過羥考酮緩釋片 200mg q12h、塞來昔布膠囊 200mg q12h控制疼痛,疼痛控制尚可,偶有爆發痛。入院診斷為:1.肝結節型中-低分化混合型肝細胞癌;2.膽管細胞癌術后復發伴雙肺、肝、骨多發轉移(Ⅳ期)。入院第1天,患者訴上腹脹痛,右側髖部酸痛、刺痛、麻木痛4月余,呈持續性,無放射至其他部位,活動、輕觸后加重,24小時平均NRS評分為4分,醫生給予羥考酮緩釋片 200mg q12h、塞來昔布膠囊 200mg q12h并加用加巴噴丁膠囊 0.3g qn止痛治療。第2天,患者出現兩次爆發痛,分別予嗎啡注射液 15mg、10mg止痛治療,疼痛緩解,NRS 2分。第3天,醫生將羥考酮緩釋片加量至 240mg q12h,疼痛控制良好,NRS 2分。第5天,患者再次出現爆發痛,NRS 7分,予嗎啡注射液15mg 15分鐘后,右上腹痛未緩解,予肌注嗎啡注射液15mg后疼痛減輕,NRS 2分,凌晨患者出現欣快感。第6、第7天分別出現一次爆發痛,均給予口服鹽酸嗎啡片90mg止痛治療,家屬訴患者期間出現了譫妄、意識混亂、幻覺。第8天查體示針尖樣瞳孔,立即給予吸氧,納絡酮 0.4mg 靜脈滴注等治療,用藥后患者意識恢復清醒。臨床藥師問診了解到患者在住院期間按時服用阿片類藥物,但未規律服用輔助性的鎮痛藥物加巴噴丁及塞來昔布,僅在出現爆發痛時服用,因此建議將羥考酮緩釋片減量至 200mg q12h,加巴噴丁加量至 0.3 mg bid,同時繼續口服塞來昔布,經治療后患者不良反應癥狀改善,神志清楚,疼痛控制良好,NRS 2分,直至出院。具體疼痛情況及用藥見圖1。

圖1 患者疼痛NRS評分及用藥情況

2 討論

2.1 癌痛發生機制

癌痛發生機制復雜,被認為是復雜性疼痛狀態,同時具備炎癥特征和神經病理性特征,嚴重損害了患者的身心。根據臨床資料,有80%癌癥患者會出現癌痛,其中65%～75%的患者出現嚴重疼痛癥狀,接受藥物鎮痛治療。在所有癌痛中,神經病理性疼痛是最為復雜的一類,主要由于癌癥患者病情進展中腫瘤侵入中樞或外周神經,痛覺神經傳導導致疾病。一方面,由于中樞神經以及外周神經敏感性提高引起癌痛。由于腫瘤細胞因子或受到腫瘤病灶的壓迫,造成傳導神經受損,背根神經節作為初級神經元,可發出有髓纖維和無髓纖維。受到外周神經持續性刺激,神經元異常改變,對傷害性感受器起到激活作用,造成外周神經敏感度進一步加強,表現出對痛覺神經敏感,引起癌痛。背根神經節細胞釋放神經遞質,如降鈣素基因相關肽等因子,神經化學改變會提高脊髓的應答機制,提高中樞神經敏感度。另一方面受到微環境改變的影響,再加上腫瘤的自身作用,造成患者體內大量增殖腫瘤細胞,周圍組織受到活性物質破壞,周圍組織所處微環境表現為酸性,酸性環境會進一步提高痛覺神經敏感性。同時由于腫瘤呈現出生長狀態,形成腫塊后壓迫到周圍的腸管或者淋巴管,可能引起癌痛癥狀。

針對癌痛患者的治療,主要藥物治療方案,藥物治療主要根據患者癌痛癥狀選擇對應的鎮痛藥物,在一定程度上緩解其疼痛感。對輕度疼痛患者,給予非阿片類藥物鎮痛治療;對中度疼痛患者,采用弱阿片類藥物治療,視情況聯合弱阿片類藥物,如曲馬多、強痛定等藥物;對重度疼痛患者,采用強阿片類藥物治療,主要藥物包含芬太尼、嗎啡等藥物,能夠達到有效鎮痛。《NCCN成人癌痛臨床實踐指南》指出,對中重度癌痛患者給予藥物治療2～3個口服周期后,控制效果不佳,可以轉換其他給藥途徑治療。《ESMO臨床實踐指南:成人癌痛的管理》指出提倡口服給藥,但對于嚴重疼痛患者可采用非口服途徑給藥,如靜脈給藥,以快速鎮痛。

隨著患者病情進展,癌痛患者出現神經病理性疼痛,病情更為復雜,缺乏有效治療手段,治療難度更高。神經病理性疼痛是由于患者外周或者中樞神經受到腫瘤侵及,造成痛覺神經受侵入產生異常神經沖動,對疼痛信號更加敏感。隨著患者病程增加,使用阿片類藥物逐漸增多,極容易產生尿潴留、惡心嘔吐等不良反應。甚至造成患者阿片類藥物蓄積中毒,輕度中毒患者主要出現嗜睡、血壓降低、針尖樣瞳孔,重度中毒患者可能出現呼吸抑制、昏迷等癥狀,直接威脅到患者的安全。可能同時產生爆發痛,爆發痛在癌痛患者中發病率達到30%～90%,給患者正常生活造成嚴重干擾。對于阿片類藥物中毒患者治療難度高,臨床風險高,臨床上正積極探索更有效的鎮痛用藥方案,快速減輕患者疼痛感,解除中毒。因此圍繞本文案例展開分析,以期能夠給同類疾病患者治療提供一定借鑒。

2.2 患者發生神志異常等表現的原因分析

患者入院第5～8天出現神志異常等表現,考慮主要是阿片藥物中毒引起。不良反應主要是在羥考酮緩釋片加量以后發生,具有時間相關性;譫妄、意識混亂、幻覺,針尖樣瞳孔,均是阿片中毒的典型表現,給予納洛酮注射液后,患者癥狀恢復正常,證明該患者出現異常為阿片藥物中毒所致[4]。

該患者多次出現爆發痛,可能與其未規律服用塞來昔布與加巴噴丁有關,但醫生未發現,入院第2天分別給予15mg、10mg嗎啡注射劑處理2次爆發痛,根據羥考酮緩釋片的背景量400mg/d 加上處理爆發痛嗎啡的劑量,次日羥考酮緩釋片總量可給予437.5mg～450mg/d[2],但醫生調整為480mg/d,劑量偏高,之后多次出現爆發痛,且處理爆發痛的嗎啡劑量也較前有所增加,因此,臨床藥師認為出現神志異常不排除與阿片藥物的不適當加量有關。

2.3 鎮痛方案調整分析

該患者肝細胞癌-膽管細胞癌伴多發轉移,入院時訴“上腹脹痛,右側髖部酸痛、刺痛、麻木痛,活動、輕觸后加重”,平均NRS評分4分,屬腫瘤相關性疼痛、傷害感受性疼痛(驅體痛),DN4量表進行評估為4分,綜合分析診斷為合并神經病理性疼痛(neuropathic pain, NeP)。NeP是由于患者中樞神經系統、外周神經系統出現功能紊亂或者病變,引發疼痛癥狀[5]。癌癥患者合并NeP稱為癌性NeP,臨床癥狀更為復雜,治療有效率不高,臨床上普遍認為該疼痛類型難以控制。患者平日口服羥考酮緩釋片200mg q12h,用藥劑量大但仍出現爆發痛,考慮與神經病理性疼痛有關,入院后醫生給予治療神經病理性疼痛的藥物加巴噴丁,但患者未規律服用,期間因使用大劑量的阿片類藥物出現精神異常的不良反應。

根據《癌癥疼痛診療規范》(2018)建議,臨床治療應綜合考慮患者癌痛程度、類型、治療方案以及合并疾病等情況,合理給予鎮痛或止痛藥物,個體化調整治療方案[1]。因此,結合患者的用藥情況及不良反應史,臨床藥師建議該患者鎮痛方案調整為:羥考酮緩釋片由240mg q12h減量至200mg q12h,將加巴噴丁加量至0.3mg bid,同時繼續聯用非甾體抗炎藥塞來昔布200mg q12h,從不同機制作用選擇聯合鎮痛藥物,減少阿片類藥物用量的同時,輔助性改善阿片類藥物的療效,減少不良反應的發生[6]。同時囑患者遵醫囑服藥,按時按量服用,不可按需服用。調整方案后,患者疼痛控制良好,NRS 2分,生命征平穩,神志清,直至出院。

2.4 藥物作用機制

2.4.1 加巴噴丁

神經病理性疼痛主要由于病理生理興奮過度造成,針對神經病理性疼痛常見藥物為普瑞巴林、加巴噴丁,其作用于痛覺感受器鈣通道,通過抑制鈣通道發生作用。加巴噴汀通過抑制釋放谷氨酸、P物質以及去甲腎上腺素,從而達到鎮痛效果,在化療治療和癌痛治療中常見。加巴噴丁屬于二代抗驚厥藥物,具備良好鎮痛效果[7]。和阿片類藥物不同,加巴噴丁不具有阿片受體拮抗的作用,聯合用藥可以減少使用阿片類藥物,有效緩解疼痛,更能減少患者阿片類藥物的使用。加巴噴丁的鎮痛作用機制主要可以總結為:(1)抑制γ-氨基丁酸傳入通道。(2)對NMDA起到拮抗作用。(3)抑制外周神經,拮抗中樞神經鈣通道。從上述三個途徑干預達到鎮痛治療效果,其中通過減少降解γ-氨基丁酸,促進γ-氨基丁酸合成,是主要的鎮痛作用機制[8]。加巴噴丁對于人體肝臟微粒體酶無明顯負面影響,不影響肝臟正常代謝。患者用藥后,常見不良反應主要為嗜睡、惡心等,聯合用藥安全性較高。尤其是和阿片類藥物聯合治療中,由于阿片類藥物容易引起惡心嘔吐等胃腸道反應,增加患者的痛苦和用藥依從性。但聯合加巴噴丁治療并未增加不良反應,能夠達到更理想的鎮痛效果。

2.4.2 塞來昔布

塞來昔布作為非甾體抗炎藥,主要通過減少合成前列腺素達到鎮痛效果,但該藥物達到一定劑量后不再能提高療效,反而會增加不良反應,如消化道反應、肝腎損傷等。因此塞來昔布主要作為輔助藥物應用于臨床,能夠減少阿片類藥物使用量,并提高協同治療效果,減輕癌痛癥狀。塞來昔布屬于環氧化酶-2抑制劑,從中樞神經和外周神經分別產生作用達到雙重鎮痛效果,能夠有效抑制COX-2表達以達到鎮痛效果。當人體受到炎癥刺激后生成COX-2,促進花生四烯酸生成前列腺素,對外周感受器起到激活作用,造成前列腺素發生改變,造成感受器興奮閾值降低,增加人體對刺激的敏感度。塞來昔布主要作用于合成COX-2來達到減少合成炎癥因子,抑制痛覺傳導。同樣地,塞來昔布通過對中樞COX-2介導產生抑制作用,提高人體痛覺,對疼痛感起到抑制作用。塞來昔布用藥后可以快速被人體吸收,2h后即可達到血藥濃度峰值,可持續發揮藥效長達10h,和血漿蛋白結合率可以達到97%,達到良好的鎮痛效果。一般情況下人體中COX-2分布量少,一般狀態下不表達,但會受到細菌毒素等作用誘導合成,一般性非甾體抗炎藥物對COX的抑制作用并不具備選擇性,會同時作用于COX-1。COX-1在正常生理情況下保持穩定濃度,可以保證細胞正常活動,具有保護胃黏膜的作用[9]。但塞來昔布具有選擇性抑制COX-2作用,不僅可以達到良好的治療效果,且不良反應率低,不會對患者消化道產生不良作用。因此塞來昔布在副作用上具有較高安全性,用藥風險低,能夠在一定程度上減輕患者的負擔。

2.4.3 羥考酮緩釋片

羥考酮屬于阿片類鎮痛藥物,是一種強阿片類藥物,約有80%患者應用羥考酮鎮痛治療。相比于嗎啡、芬太尼等鎮痛藥物,羥考酮生物利用度更高,使用等劑量藥物鎮痛可以達到1～2倍鎮痛效果,在癌痛患者治療中常見[10]。同時羥考酮能夠有效改善患者的睡眠,在一定程度上緩解焦慮。羥考酮主要作用于中樞神經和平滑肌的阿片受體,其中平滑肌κ阿片受體和神經病理性癌痛關系密切,通過選擇性作用于阿片受體,抑制痛覺神經傳導達到鎮痛效果。羥考酮的使用劑量無“天花板效應”,隨著使用劑量增加,鎮痛效果可隨之加強[11]。和嗎啡藥理機制接近,羥考酮具有良好脂溶性,能夠通過血腦平整,在血腦屏障中快速發揮藥效,通透性遠超過嗎啡,從而快速作用于神經系統的阿片受體。作為一種新型阿片類藥物,具有良好鎮痛效果,且副作用更小,用藥后能夠快速起效,減輕患者的痛苦[12]。但阿片類藥物容易引起惡心嘔吐、嗜睡、尿潴留等不良反應,臨床上多應用聯合用藥方式減少阿片類藥物的使用劑量。

尤其針對阿片類藥物中毒患者,采取羥考酮緩釋片、加巴噴丁、塞來昔布聯合用藥能夠從不同路徑同時達到鎮痛效果,同時也能減少阿片類藥物用量,在一定程度上預防不良反應的發生,減輕患者的痛苦。

3 結語

晚期癌痛患者可能常需服用大劑量的阿片類藥物止痛,存在阿片中毒的風險,因此,阿片類藥物的調整應特別慎重。應在準確評估疼痛評分基礎上調整用藥劑量、給藥頻率,并根據疼痛的性質加用其他的輔助性鎮痛藥物,如非甾體抗炎藥等,以期提高鎮痛止痛效果,并將不良反應情況控制到最少。臨床藥師對該類患者進行藥學監護時,應密切監測患者的疼痛變化情況、積極防治不良反應,并強化用藥指導,督促患者按醫囑用藥,避免不良反應的發生。