藥品上市許可持有人藥物警戒工作評價指標體系的構建*

李 丹，沈 俊，殷志勇，李曹龍**，茹原芳**

1 中國藥科大學，南京 211198;2 江蘇省藥品監督管理局，南京210008

藥物警戒[1]一詞最早起源于法國，它不僅包含藥品的不良反應，還包括藥物的錯用與濫用、超適應癥/超量用藥、超說明書用藥、藥物之間的相互作用以及急慢性中毒的病例報告等[2]。隨著我國制藥行業的發展和藥品上市許可持有人（MAH）制度的建立，我國的藥品監管相關法律法規體系逐步完善，具有實際指導意義的藥物警戒相關原則陸續發布，為MAH 規范開展藥物警戒活動和有效運行藥物警戒體系提供了依據。根據新修訂的《藥品管理法》對藥物警戒制度的描述和《藥物警戒質量管理規范》（GVP）的要求，我國MAH 藥物警戒工作主要包括建立健全藥物警戒體系和開展監測、識別、評估和控制等活動。

近年來，吳斌[3]、樊亭亭[4]、陳易新[5]等學者分別提出了我國MAH 應如何構建藥物警戒體系、開展藥品安全性監測以及進行風險管理的建議；但如何衡量MAH 藥物警戒工作水平，尚缺乏一套系統的評價指標體系。本研究參考WHO 藥物警戒指南[6]，結合相關文件，構建出一套MAH 藥物警戒指標體系的評價模型，為監管部門的檢查和企業內部審核提供一了指導性工具，且明確提示藥物警戒工作的重點。

1 資料與方法

基于文獻分析和對法規的解讀，以MAH 藥物警戒年度報告的撰寫指南模板為基礎，構建評價MAH 藥物警戒的初級指標體系；采用德爾菲法確立指標體系，并采用三角模糊數計算指標權重，構建評價模型。

1.1 專家遴選

專家遴選的標準為：學歷為本科及以上；工作年限為3 年及以上；愿意參加三輪咨詢、從事藥物警戒理論研究或實踐工作的專家。

1.2 專家咨詢方法

通過郵件和微信，請專家對咨詢表中各級指標提出意見，并對各指標的重要性和可行性評分。將首輪專家咨詢結果進行統計分析，修訂評價模型并制定第二輪專家咨詢表，依據第二輪問卷結果，發放第三輪問卷表。專家對指標的重要性和可行性進行打分，按李克特量表[7]將重要性分為不重要、不太重要、一般重要、比較重要以及非常重要等5 個等級，分別賦值1～5；將可行性分為不可行、不太可行、一般可行、比較可行以及非常可行等5 個等級，分別賦值1～5；將專家熟悉程度分為很熟悉、較熟悉、一般熟悉、較不熟悉以及很不熟悉等5 個等級，分別賦值1.0、0.8、0.5、0.2、0；將專家判斷依據分為工作經驗、理論分析、同行了解以及直覺等4 個等級，再根據其影響程度大小進行賦值。賦值方法見表1。

表1 專家判斷依據得分情況

1.3 專家意見協調程度分析

專家意見協調程度由肯德爾和諧系數（W）表示，W 是計算多個等級變量相關程度的一種相關量，適用于多列相關的等級資料，即可是k 個評分者評n 個對象，也可以是同一個人先后k 次評n 個對象[8]。通過求得W，可以較為客觀地選擇好的作品或好的評分者。

式中：Ri為每一被評事物k 個等級之和，n 為被評價實物的數目，k 為評價者的數目或等級變量的列數。

1.4 權重計算方法

1.4.1 三角模糊數 將專家對指標的重要性評價轉換為三角模糊數，轉換原則如表2 所示[9]。三角模糊數能將模糊的語言轉化為確定數值，將其用于模糊評價能很好地解決被評價對象無法被精確度量而只能用自然語言進行評價的矛盾，所得結果更為客觀。目前三角模糊數已廣泛應用于模糊綜合評價和多屬性決策[10]中。

表2 評價語言對應的模糊數

定義[11]：三角模糊數A=（al，am，an）是定義在實數集上的一個模糊集，其隸屬函數如下：

其中：al≤am≤au，al、am、au分別是三角模糊數的下限值、最可能值和上限值。

由三角模糊數的定義可知，三角模糊數值不具備可視化功能，換言之，不便于進行數據群之間的比較和分析。因此需要對模糊值進行轉換，并遵循量化、可視化原則。轉換方法如下：

任意一個三角模糊數A=（al，am，au），都對應著一個非模糊值S（A），其計算公式[12]為：

1.4.2 權重計算公式 考慮到專家間的差異，本研究引入專家權威系數進行指標權重的計算，得到綜合評分為M。

其中：λi為歸一化后的專家權威系數，具體見“2.2.2”；qij為專家i 對指標j 的三角模糊數評價；k為專家數。根據公式（1）得到指標的非模糊值S（M），然后進行歸一化處理，最后得到各級指標的權重M*。

1.5 統計分析方法

將專家咨詢表的數據導入Excel 2017，統計專家基本信息，采用SPSS 26.0 計算指標的重要性和可行性得分、變異系數、專家的權威程度和專家意見的協調程度。

2 結果

2.1 專家基本情況

首輪39 名專家對初級指標進行篩選和修改，根據問卷中專家的基本信息，對專家的工作年限和學歷進行篩選，最終確定12 名專家進入第二輪和第三輪的問卷調查，進一步確定指標體系。12 名專家分別來自6 個省市；工作單位是監管部門的有6 名（50%），企業的有4 名（33.33%），高等院校的有2 名（16.67%）；學歷為碩士及以上的有7 名（58.33%）；相關工作年限10 年以上的有8 名（66.67%）。

2.2 專家量化指標

2.2.1 專家積極程度 專家積極程度用發放問卷數與回收問卷數之比來表示。本研究第二輪、第三輪函詢均選取了12 名專家，有效回收率均為100%，并有6 名專家（50%）給出建議，說明專家對本研究的參與度和積極程度較高[13]。

2.2.2 專家權威程度 專家的權威程度（Cr）由專家對于問卷的熟悉程度（Cs）以及專家的判斷依據（Ca）構成，計算公式為：Cr=（Cs+Ca）/2[13]。結果如表1 和表3 所示，Ca=0.95，Cs=0.88，Cr=0.92>0.7，表明選取的專家具有較高的權威性。

表3 專家熟悉程度得分情況

2.2.3 專家意見協調程度 肯德爾和諧系數（W）取值范圍在0～1，越接近1 說明專家的意見越集中[13]。肯德爾和諧系數范圍在0.177～0.358，P ＜0.001，表明專家的意見趨于一致。見表4。

表4 第二、三輪專家咨詢的協調程度

2.3 評價模型的確定

2.3.1 指標篩選原則 將兩輪咨詢的重要性和可行性平均得分＜3.5 以及變異系數＞0.25 的指標刪除，并根據專家意見修改和增加指標，將結果反饋給專家并再次填寫咨詢表，從而確定最終評價指標體系。

2.3.2 指標修改情況 在第一輪咨詢后，刪除二級指標 “2.5 報告年度內接受監管部門檢查情況”和“2.6 委托工作及其他情況”以及三級指標“1.3.8 醫學咨詢和投訴處理”和“1.3.9 數據和檔案管理”；增加 “1.3.3 藥物警戒工作自評”“1.2.5 是否有人員培訓”2 個三級指標；將“1.3.2 藥品群體不良事件/突發事件應急處理”改為“1.3.2 藥品不良反應聚集性事件/突發事件應急處理”。

第二輪問卷咨詢后，刪除“2.4 上市后安全性研究”的二級指標；刪除3 個三級指標，分別是“2.2.2自主收集報告數較上年度增長百分比”“3.3.5 風險溝通的方式、工具是否適當”“3.3.6 風險溝通的內容是否適當”；增加2 個三級指標，分別是“2.2.2 是否按時提交不良反應報告”“2.3.5 是否及時回復監管機構的意見并進行修改”；對3 個三級指標進行修改，分別是將“1.2.4 機構的人員數量”改為“1.2.4 機構的人員數量與持有的品種數之比”，“1.3.6 報告年度整改落實情況”改為“1.3.6 接受檢查后的整改落實情況”“1.3.7 整改報告的提交”改為“1.3.7 接受檢查后整改報告的提交”。

兩輪問卷咨詢后，依據指標的篩選原則結合專家意見，刪除3 個二級指標和5 個三級指標；增加4個三級指標；對3 個三級指標進行修改。最終確定的指標體系包括3 個一級指標，9 個二級指標和38個三級指標。見表5。

表5 指標體系及權重

2.4 各指標權重的確定

根據專家打分結果，使用三角模糊數計算權重的公式（1）和（2），得到MAH 藥物警戒指標評價體系中各級指標的權重。見表5。

3 討論

由表5 可知，3 個一級指標權重相差不大，藥物警戒體系建設的權重略低于藥品安全性監測與報告以及風險管理，說明專家們認為三者在指標體系中的重要性相近。

“藥物警戒體系建設”是開展藥物警戒工作的基礎和前提，也是GVP 中對于MAH 履行安全主體責任的基本要求。“藥物警戒體系建設”下的3 個二級指標中“管理制度”的權重略高于“人員”和“機構”，這與GVP 中要求MAH 建立專門藥物警戒機構、配備專職人員、建立管理制度保持一致。在三級指標中“藥物警戒機構是否獨立”和“是否建立藥品安全委員會”的權重較高，其原因包括：由于藥物警戒涉及藥理學、毒理學、臨床醫學、臨床藥學等專業知識，質量部人員并不完全具備，設置獨立機構更有利于科學地開展藥物警戒活動；藥品安全委員會主要負責與藥物警戒有關的重大事項處置，故兩者在指標體系中均比較重要。“不良反應信息的收集、報告和處理”和“藥品不良反應聚集性事件/突發事件應急處理”這兩項在“管理制度”中權重占比較高，前者是藥物警戒活動中風險信號識別的基礎；后者不僅能從真實世界數據中直觀反映藥品的質量問題，同時也能考察MAH 的風險識別和控制能力。

“藥品安全性監測與報告”是考察MAH 開展藥物警戒工作的重點中的過程性指標，主要包括不良反應的收集、報告和定期評價藥品安全。在三級指標中，權重較高的分別是 “自主收集的ADR 數占比”“是否按時提交不良反應報告”“是否按時提交定期安全性更新報告”以及“是否及時回復監管機構的意見并進行修改”，其中自主收集的不良反應報告數能夠反映MAH 自主收集不良反應報告的積極程度，同時也能說明MAH 對藥物警戒活動的重視程度，其他3 個指標主要用于評估MAH 完成相應工作的時效性。

“藥品風險管理”是藥物警戒的核心，主要包括風險識別、風險評估和風險控制3 個步驟，其中風險識別是風險管理的開端，風險評估是風險管理的關鍵環節，風險控制是風險管理的核心，三者環環相扣，以實現藥品風險最小化，故三者在指標體系中的權重接近。專家們認為，在風險識別中“評價的信息是否全面并且是否提出合理的評價意見”比較重要，評價信號的信息主要包括個例藥品不良反應報告、流行病學情況、文獻報道等基本信息，只有評價的信息足夠全面，后續的工作才能有效地開展。由于風險評估和風險控制要依據藥品的風險特征和可替代性等因素有針對性地開展，因此“是否對新的藥品安全風險進行了評估”“根據風險評估結果，是否釆取適宜的風險控制措施” 這兩個衡量MAH 工作態度的指標，相對于衡量工作質量的指標而言，權重占比較高。

本研究一級指標的設定，參考了WHO 藥物警戒指南中的相關指標，將“藥物警戒體系建設”作為結構指標，“藥品安全性監測”作為過程指標，“藥品風險管理”作為結果指標；二級指標和三級指標參考國內的 《藥物警戒質量管理規范》《藥品管理法》等相關法規，以及企業每年向監管部門提交的藥物警戒年度報告等進行設定，能夠用于評價藥品生產企業的藥物警戒工作的主動性。

本研究還存在一些不足，如2022 年4 月剛發布的《藥物警戒檢查指導原則》中一些重要指標（如資源配置、機構人員資質等）的具體數據還在收集中，暫時未將其納入指標體系，導致建立的指標體系不夠完整；本研究咨詢的對象缺少來自醫療機構的專家，導致專家的代表性略顯不足；藥物警戒活動是貫穿于藥品全生命周期的，但本指標體系考察的僅僅是上市后的藥品，尚不適用處于注冊申請和上市前的藥物；在前期篩選指標時，一些指標（如藥品的委托工作、上市后安全性研究等）的重要性較高，但要考慮企業規模、藥品的上市時間和安全性等因素，導致量化的可行性較低，故未納入指標體系中；“管理制度” 下的三級指標更多是形式上的制度規范，缺乏指標考察落實情況；目前還未將該指標體系應用于藥品生產企業，實用性還有待驗證。

后續研究將參考 《藥物警戒檢查指導原則》完善指標體系，并根據權重計算結果以及企業間的差異來制定評價標準，并將評價模型應用于藥品生產企業以檢驗其實用性。