高尿酸血癥對不同蛋白尿水平IgA 腎病患者臨床及病理特征的影響

袁茜寧 董怡晨 卿玲玲 趙瑾 楊曉萍

IgA 腎病（Immunoglobulin A nephropathy，IgAN）是指腎小球系膜區以IgA 或IgA 沉積為主，主要依靠腎活檢確診的腎小球疾病，在我國腎小球疾病中最為常見，是終末期腎臟病（End stage kidney diseases，ESKD）的重要病因。相關研究表明，老年、男性、高水平蛋白尿、高血壓、高脂血癥、較低的腎 小球 濾 過 率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）[1]以及嚴重的腎臟病理損害[2]等已成為IgAN 進展的危險因素。隨著人們生活水平的提高，飲食結構有了很大調整，故高尿酸血癥的發病率也不斷升高，也有研究證實，尿酸水平可能與IgAN 的進展呈正相關[3]。IgAN 的重要標志是24h 尿蛋白定量，本研究旨在對不同蛋白尿水平的IgAN 患者進行臨床與病理資料的分析，進而探討高尿酸血癥與IgAN 患者臨床、病理特征間的關系。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇我院2010 年1 月～2021 年12月腎活檢診斷為IgAN 的患者204 例為研究對象。排除標準：①年齡≤16 歲者；②腫瘤相關性腎病；③乙肝相關性腎炎患者；④其他繼發性IgAN（紫癜性腎炎、慢性肝病腎損害、狼瘡性腎炎等）；⑤臨床資料缺失較多患者。本研究已通過石河子大學醫學院第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 分組方法根據血尿酸水平將腎活檢診斷為IgA腎病的204例患者分為尿酸正常組與高尿酸血癥組。分析兩組患者之間臨床、病理特征的差異。高尿酸血癥定義：男性空腹血尿酸水平>420μmol/L，女性空腹血尿酸水平>360μmol/L。依據24h 尿蛋白定量分為24h 尿蛋白定量<1g、24h 尿蛋白定量≥1g兩組。

1.3 觀察指標①社會人口學相關資料：包括性別、年齡、民族、吸煙史、腎病家族史、高血壓病史、糖尿病病史、血尿史、發病誘因（上呼吸道感染、腹瀉、腰痛等）等。②臨床資料: 收集患者腎活檢住院期間的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動脈壓（MAP）等指標，測定空腹血糖（GLU）、血紅蛋白（Hb）、血漿白蛋白（ALB）、總蛋白（TP）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血清甘油三酯（TG）、血清總膽固醇（TC）、血清尿酸（UA）、血清IgA、血清IgG、血清IgM、C3、24h 尿蛋白定量等指標。采用CKD-EPI 公式估算eGFR。③腎臟病理資料：腎活檢組織標本經常規處理，行免疫熒光、光鏡和電鏡檢查，應用直接免疫熒光法檢測免疫球蛋白及補體沉積。石蠟切片采用 HE Masson PASM 染色。光鏡標本參考牛津分級進行病理分級。IgAN 牛津分型標準：①系膜細胞增生（M0/1）：系膜增殖積分<0.5 為M0，系膜增殖積分>0.5 為M1；②內皮細胞增生（E0/1）：E0 為無，E1為有；③節段性硬化或粘連（S0/1）：S0 為無，S1 為有；④腎小管萎縮或腎間質纖維化（T0/1/2）：≤25%為T0，26%～50%為T1，>50%為T2；⑤細胞或纖維細胞新月體（C0/1/2）：無新月體為C0，<25%為C1，>25%為C2。

1.4 統計學方法采用SPSS 25.0 統計軟件。計量資料呈正態分布的用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，非正態分布用中位數（四分位數間距）表示，兩組間比較采用秩和檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗，多重比較采用Bonferroni 校正。采用 Pearson 法進行相關性分析。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較2010 年1 月1 日～2021年12 月30 日于我院行腎活檢患者共835 例，檢出原發性IgAN 患者249 例，占同期全體腎活檢的29.8%。本研究結合排除標準后共納入原發性IgAN患者204 例，占全體腎活檢人數的24.43%。其中男93 例，占45.6%，女111 例，占54.4%，男女比例為0.84:1，漢族195 例（95.59%）。其中高尿酸血癥組76 例（37.25%），尿酸正常組128 例（62.75%）。在IgAN 患者中，與尿酸正常組相比，高尿酸血癥組男性較多，SBP、DBP、MAP、GLU、Scr、BUN、TG、TC、血清IgG、尿蛋白定量均較高，有發病誘因者較少，eGFR 較低，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者腎臟病理情況比較兩組在系膜細胞增生和腎小管萎縮或腎間質纖維化方面比較，差異有統計學意義（P<0.05）；在內皮細胞增生、節段性硬化或粘連、細胞或纖維細胞新月體形成方面，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組病理分型分布情況比較[n（%）]

2.3 UA 水平與各臨床指標相關性分析Pearson 相關分析顯示，UA 水平與SBP、DBP、MAP、GLU、Scr、BUN、TG、TC、24h 尿蛋白定量呈正相關；與eGFR、血清IgG 水平呈負相關，與Hb、ALB、TP、血清IgM、血清IgA、血清C3 無相關性，見表3。

表3 UA 水平與不同臨床指標相關性分析

2.4 不同蛋白尿水平患者臨床資料的比較

2.4.1 24h 尿蛋白定量<1g 者共115 例，高尿酸血癥及尿酸正常患者分別為37 例（32.17%）、78 例（67.83%），與尿酸正常組相比，高尿酸血癥組男性居多，SBP、MAP、Scr、BUN、TG 均較高，eGFR 較低，系膜細胞增生MI 分型較多，差異具有統計學意義（P<0.05），兩組其他指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 24h 尿蛋白定量<1g 患者的臨床資料比較

續表4

2.4.2 24h 尿蛋白定量≥1g 患者共89 例，高尿酸血癥及尿酸正常患者分別為39 例（43.82%）、50 例（56.18%），與尿酸正常患者相比，高尿酸血癥患者男性居多，SBP、DBP、MAP、GLU、Scr、BUN、TG、TC 均較高，eGFR 較低，腎小管萎縮或腎間質纖維化程度較重，差異具有統計學意義（P<0.05），兩組其他指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表5。

表5 24h 尿蛋白定量≥1g 患者的臨床資料比較

續表5

3 討論

IgAN 是全球最常見的腎小球腎炎，臨床及病理表現多種多樣，各個地區受地理環境影響患病率有所不同，尤其以亞洲人群最為常見，我國IgAN占所有腎小球疾病的32%～54%，大約20%～40%的患者在疾病發生20 年之后進展至終未期腎臟病（ESKD）[4]。隨著人們經濟狀況的改善、文化水平的提高以及生活方式的改變，近年來高尿酸血癥越來越引起人們的重視，也被認為是IgAN 常見的并發癥。UA 由體內嘌呤類物質代謝產生，血液中的UA 水平是由UA 生成和排泄之間的平衡來維持，而腎臟是UA 排泄極為重要的器官，約2/3 的UA最終經由腎臟排出體外[5]。我國高尿酸血癥的發病率約為13.3%[6]，呂天洋等[7]報道顯示IgAN 患者UA 升高的發生率為36.54%，與本研究的37.25%接近，均明顯高于普通人群。

本研究結果提示，高尿酸血癥患者中男性明顯居多（P<0.001），通過將尿蛋白定量進行分層分析仍顯示男性多于女性（P<0.05），這可能與雌激素影響UA 代謝有關[5]，雌激素可抑制黃嘌呤氧化酶系統、維持脂質代謝穩定以減少UA 的生成，還影響UA重吸收相關轉運蛋白，從而導致尿酸的排泄增加[8]。

本研究中，高尿酸血癥組SBP、DBP、MAP 均高于尿酸正常組，且Pearson 相關分析提示上述指標均與UA 水平呈正相關，因為UA 可通過引起氧化應激、內皮功能障礙導致動脈粥樣硬化，進而引起高血壓[9]。UA 也可刺激多種促炎因子的合成，如血管緊張素Ⅱ、CRP、IL-6、IL-8 等，引起血管病理生理學改變導致高血壓。UA 還可通過抑制一氧化氮的生成、胰島素抵抗、激活RAAS 系統、影響腸道菌群引起高血壓[10]。由此可認為UA 在一定程度上通過影響血壓從而影響IgAN 患者的預后。

Chu 等[11]研究認為高尿酸血癥與TG 的相關性高于TC，與本研究結果一致，高尿酸血癥組患者的TG、TC 均高于尿酸正常組，且與TG、TC 呈正相關，故尿酸與血脂代謝相關性較為密切，IgAN 患者應控制尿酸及血脂水平。此外，本研究結果顯示高尿酸血癥組有較高的Scr、BUN、24h 尿蛋白定量，eGFR 降低，提示高尿酸血癥組患者的腎功能損害更為嚴重，故IgAN 患者更應積極控制UA 水平。

另外，高尿酸血癥組患者GLU 高于尿酸正常組，有研究證實高尿酸血癥人群易伴發糖脂代謝紊亂，UA 水平升高是發生2 型糖尿病的獨立危險因素[12]，本研究通過對不同蛋白尿水平的IgAN 患者進行分析，發現24h 尿蛋白定量≥1g 的高尿酸血癥患者GLU 血糖高于尿酸正常組，李蓉蓉等[13]研究發現隨著蛋白尿的增加，代謝綜合征的發病率呈上升趨勢，且餐后血糖升高是產生大量蛋白尿的獨立危險因素，因此我們認為，UA 可通過影響血糖水平進而對IgAN 患者的預后產生影響，但本研究未收集餐后血糖水平，因此需要更全面的研究證實這一觀點。

有研究認為血清IgG 較高的IgAN 患者的生存率顯著高于IgG 較低患者[14]，Liu 等[15]認為低血清IgG 水平提示IgAN 的預后不良，本研究提示血清IgG 水平與UA 水平呈負相關，具體原因尚不清楚，有待進一步研究證實。

大多相關研究顯示高尿酸血癥主要與腎小管萎縮或腎間質纖維化程度相關[16]，與本研究結論一致。另外，本研究結果提示高尿酸血癥組患者系膜細胞增生比例較尿酸正常組高，差異有統計學意義（P<0.05），這與劉揚等[17]的結論一致，但其納入人群為兒童，尚未發現成人高尿酸血癥與系膜細胞增生程度相關。

蛋白尿是影響IgAN 患者預后的重要因素之一，也是疾病進展的最直接指標。本研究將研究對象分為24h 尿蛋白定量<1g 和24h 尿蛋白定量≥1g 兩個亞組進行分析，發現后者高尿酸血癥的發生率（43.82%）高于前者（32.17%），差異有統計學意義（P<0.05）。在24h 尿蛋白定量<1g 患者病理指標中，系膜細胞增生較多，提示對于這部分患者UA主要參與系膜細胞增生；在24h 尿蛋白定量≥1g 組病理指標方面，腎小管萎縮或腎間質纖維化程度較重，提示對于這部分患者而言，UA 主要參與腎小管萎縮或者腎間質纖維化。

綜上，IgAN 患者的UA 水平與性別、血壓、糖脂代謝、腎功能以及腎臟病理改變等具有一定的相關性，高尿酸血癥組血壓、糖脂代謝、腎功能、腎臟病理方面均較尿酸正常組差，提示高尿酸血癥可能與IgAN 疾病進展、不良預后相關，因此，高度重視高尿酸血癥帶來的危害是非常必要的，以及積極控制患者血糖、血脂、血壓，在某種程度上或許能夠減少蛋白尿，延緩IgAN 的進展，從而有助于改善其預后。