犬乳腺腫瘤化學治療藥物的研究進展

姜惠心，祁子泰，高修歌,2，郭大偉,2，季輝,2，彭麟,2，江善祥,2*

(1. 南京農業大學動物醫學院，江蘇 南京 210095 2. 南京農業大學獸藥研究評價中心，江蘇 南京 210095)

犬乳腺腫瘤(canine mammary tumor，CMT)為寵物臨床中最常見的腫瘤疾病之一，約占雌性犬腫瘤疾病的25%～42%[1]。受年齡、遺傳、環境污染及飼養習慣等因素的影響，犬乳腺腫瘤呈現出年輕態、復雜化、惡性率高等特征。目前犬乳腺腫瘤的臨床治療以手術為主，結合化學治療可有效降低其復發和轉移率。罹患乳腺腫瘤的多為老齡犬只，手術風險高且不易完全切除，而化學治療在犬乳腺腫瘤早期及術后化療均展示出良好的前景。國外已批準馬賽替尼、磷酸托格拉尼等化學小分子藥物作為寵物臨床的腫瘤藥物，而我國尚未有寵物專用抗癌藥物的批準上市，在寵物臨床面臨無合法合規抗乳腺腫瘤藥物使用的境地。為加快推進寵物臨床急需用藥的研發進程，利用我國現有醫藥資源進行技術開發，更好滿足寵物臨床治療藥物的需求，我國農業農村部第330號公告發布了《人用化學藥品轉寵物用化學藥品注冊資料要求》，進一步推進現有藥物轉為寵物用藥的研發進程。加快創制犬用抗乳腺腫瘤藥物，將為滿足寵物臨床抗癌用藥需求，提高患犬生活質量和福利，并為促進寵物經濟快速發展提供支撐。

如今，我國寵物診療已進入高質量發展時期，創新性藥物是寵物產業健康發展的急需品和必需品，如何開發出具有自主知識產權的寵物腫瘤藥物，還應重視寵物腫瘤發病機制的研究，開發寵物專用藥物的篩選工具，建立寵物腫瘤疾病研究模型，制訂寵物腫瘤藥物臨床評價指南，以及完善寵物腫瘤藥物新藥注冊與評審機制。寵物腫瘤藥物的開發與應用具有廣闊前景，為提高寵物生存質量和促進寵物經濟發展提供物質基礎，也將為患犬及寵主帶來新的希望。本文對國內外報道的潛在有效抗犬乳腺癌小分子藥物的研究進展進行綜述，以期為國內抗犬乳腺腫瘤藥物的研發提供理論參考。

1 犬乳腺腫瘤

1.1 流行病學

犬為乳腺腫瘤發病率最高的哺乳動物，未絕育雌性犬CMT發病率為71%，惡性腫瘤占比更是高達50%[1]，年齡、品種、絕育、飲食以及飼養環境等多種因素均會對其發病造成影響。CMT多發于中老年雌犬，其發病及惡變風險隨年齡增長呈持續升高趨勢。該病高發于小型犬，貴賓犬、博美犬、蝴蝶犬以及我國本土的西施犬、京巴等品種發病風險均較為突出[2]。絕育情況對CMT發病率具有巨大影響，首次發情前進行絕育可將發病風險降低至0.5%[3]。

我國寵物犬CMT發病風險較大，主要與我國犬只年齡分布、品種偏好及絕育普及度相關。據2019寵物白皮書統計，我國5歲以上寵物犬占比達40%，老齡犬數量呈增長趨勢，限于早年寵物保健意識普及度較低，老齡犬多未進行早期絕育。同時，受法律、風俗、居住環境等因素影響，50%的寵物主選擇飼養小型犬，貴賓犬更是作為最受歡迎的犬種總飼養量占比22.6%。據常宏建等[4]臨床調研，我國部分地區CMT發病率可達40.8%，惡性腫瘤占比接近50%，遠高于絕育普及率高的發達國家。

目前獸醫臨床將外科手術作為CMT的主要治療方式。由于單純的手術療法難以根除病灶，腫瘤常發生轉移、擴散，造成CMT術后生存期較短，復發率高達58%[5]。同時，CMT發病以老年犬為主，大量病例限于臟器機能難以進行手術。推廣化學療法可實現對外科療法應用局限性的有效補充，提高臨床治療的有效性與應用性。

1.2 化學治療

化學療法(chemotherapy)簡稱化療，即對機體組織內病原體所致疾病及腫瘤的化學藥物治療。腫瘤細胞增殖能力較強，利用化學藥物可以通過多種途徑干擾腫瘤細胞DNA的復制、轉錄、翻譯過程，從而誘導有絲分裂活躍的細胞凋亡，達到殺傷腫瘤的目的。臨床上可根據治療目的進行根治性化療(radical chemotherapy, RC)、姑息性化療(palliative chemotherapy, PC)、輔助化療(adjuvant chemotherapy，AC)、節拍化療(metronomic chemotherapy，MC)等多種治療方案，以緩解癥狀、改善預后、預防復發以及增強其他療法的治療效果。

臨床治療中通常對具有復發和轉移風險或體況難以支持手術的CMT患犬采取化學療法，常用的化療藥物主要包括烷化劑、鉑類化合物、抗微管蛋白類、抗腫瘤抗生素、抗代謝類藥物、靶向治療藥物及其他藥物。目前研究顯示，寵物腫瘤最常用的烷化劑和鉑類藥物對CMT療效欠佳[6]，臨床前試驗和臨床試驗研究已經發掘了諸多具有殺傷犬乳腺腫瘤細胞藥理學作用的化合物，為CMT專用藥物的開發提供了方向。

2 CMT藥物研究進展

2.1 常規藥物

2.1.1 長春瑞濱

2.1.1.1 藥理性質

長春瑞濱(vinorelbine)為抗微管蛋白類藥物，具有細胞周期特異性。該類藥物可進入腫瘤細胞內與微管蛋白結合，抑制其聚合為微管，并促使微管解聚，導致腫瘤細胞周期停滯于M期，誘導腫瘤細胞凋亡。相關研究表明，長春瑞濱可通過抑制腫瘤細胞遷移、侵襲以及上皮間質轉換過程(epithelial-mesenchymal transition，EMT)以降低其移動性，抑制癌細胞的轉移。在人類醫學的初步臨床研究中，長春瑞濱比長春新堿具有更廣泛的抗腫瘤作用，這可能由于細胞內藥物蓄積量更大和細胞內藥物濃度峰值較高所致[7]。該藥缺乏對腫瘤組織的選擇性而具有較嚴重的劑量相關毒性，臨床常見骨髓抑制和胃腸道反應，以中性粒細胞減少癥、嘔吐等為主要表現。

2.1.1.2 臨床應用

長春瑞濱是目前治療轉移性及復發性乳腺癌最有效的藥物之一，臨床研究數據證實長春瑞濱單藥治療乳腺癌的療效為30%～45%，其聯合用藥方案用于對蒽環類藥物耐藥的人晚期乳腺癌的治療有效率可達40%～70%[8]。在臨床治療中CMT轉移率與復發率較高，因而該藥在CMT治療中具有巨大潛力。目前，長春瑞濱已進行犬的Ⅰ期與Ⅱ期臨床試驗，建議以15 mg/m2的長春瑞濱作為治療犬乳腺腫瘤的起始劑量，中性粒細胞減少癥被確定為劑量限制的毒性作用[9]。一項長達12年的臨床研究顯示，長春瑞濱可作為安全且可耐受的化療藥物應用，且對犬肺癌、組織細胞肉瘤、淋巴瘤、乳腺腫瘤和尿囊過渡細胞癌等具有抗腫瘤活性，其獸醫臨床價值尚未完全發揮，在CMT治療中具有廣闊應用前景[10]。

2.1.2 紫杉醇

2.1.2.1 藥理性質

紫杉醇(paclitaxel)為二萜類生物堿，屬于抗微管蛋白類藥物。該藥可誘導和促進微管蛋白聚合，抑制其解聚，穩定微管，使腫瘤細胞有絲分裂周期長期阻滯于G2/M期而誘導其裂解。該藥最早于1967年由美國科學家Wani和Wall從短葉紫杉(taxus brevifolia)中提取，并于1994年被FDA批準用于治療人轉移性乳腺癌。一項體外研究表明，紫杉醇可通過抑制PI3K/AKT信號通路和激活MAPK信號通路，增加犬乳腺癌細胞內固有凋亡，從而抑制腫瘤細胞增殖[11]。

2.1.2.2 臨床應用

由于紫杉醇助溶劑乙醇和聚乙氧基化蓖麻油(cremophor-EL)會導致犬嚴重的急性過敏反應，該藥臨床應用受到限制。然而，經過劑型改良，美國食品與藥品管理局(FDA)獸藥中心于2014年批準了注射用紫杉醇納米制劑(paccal vet?CA-1)用于可切除和不可切除的鱗狀細胞癌和不可切除的Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ期犬乳腺癌，已在獸醫臨床治療CMT中廣泛應用[12]。根據紫杉醇在其他物種中的安全性及其不含聚乙二醇化合物的改良配方，紫杉醇納米藥物CA-1已投入研發并進行了Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究，其在犬體內的最高耐受量可達150 mg/m2，快速分布于全身組織，消除半衰期為3 h。歐洲在此試驗基礎上開展了單組臨床試驗和開放性試驗，為期14周，針對不可切除的二級或三級犬乳腺腫瘤的臨床研究表明，試驗結束后，紫杉醇納米藥物最終有效率(7%，P值0.048)和可觀察到的生物學有效率(23%，P值0.012)均高于洛莫司汀[13]，且毒副作用為一過性的或臨床可控的反應，證實紫杉醇納米膠束制劑可安全有效治療犬乳腺腫瘤。

2.1.3 多柔比星

2.1.3.1 藥理性質

多柔比星(doxorubicin, DOX)，又稱阿霉素(adriamycin, ADM)，屬于蒽環類抗生素。DOX可插入細胞DNA雙鏈、抑制DNA解超螺旋拓撲異構酶II，通過產生超氧基自由基和破壞細胞膜結構等機制起到殺滅腫瘤細胞的作用。DOX是人類醫學臨床中最為有效和常用的化療藥物之一，被視為治療乳腺癌的一線藥物。袁榕[14]證明DOX可通過激活caspase家族，改變凋亡因子表達等途徑誘導犬乳腺細胞凋亡，揭示了DOX在犬乳腺腫瘤治療中的應用前景。該藥副作用相對較多，存在中度的胃腸道和骨髓抑制，并對犬具有心臟毒性，尤其對羅威納、大丹、杜賓和拳師有品種傾向性，臨床應用中還需注意給予抗過敏藥物以降低急性過敏反應風險[15]。

2.1.3.2 臨床應用

DOX是目前獸醫臨床應用較多的化療藥物之一，可單獨使用或聯合其他藥物用于淋巴瘤、白血病、甲狀腺癌、肉瘤等多種犬貓腫瘤的臨床治療。由Kuntz等[16]1998年對14只犬的臨床研究，DOX與順鉑聯用治療CMT可顯著改善患犬預后情況，未接受治療的患病犬死亡率為接受化療的3.62倍。Nagamatsu等[17]利用siRNA下調犬Bcl-2基因的表達，促進犬乳腺癌細胞凋亡而增加其對的DOX敏感性，為提高該藥臨床應用提供了新的思路。DOX療效卓越，治療方案選擇多樣，在人乳腺腫瘤治療中應用廣泛，在CMT治療中也同樣具有較大的推廣價值。

2.1.4 5-氟尿嘧啶

2.1.4.1 藥理性質

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)于1957年被首次合成，為5號位氫被氟取代的尿嘧啶類衍生物，在臨床中作為實體腫瘤首選藥物而廣為應用。該藥為胸苷酸合成酶抑制劑，在體內代謝后可同胸苷酸合成酶結合，使腫瘤細胞因胸苷酸缺陷致死，也可通過與DNA、RNA結合干擾合成代謝抑制腫瘤細胞活性。5-氟尿嘧啶有骨髓、胃腸道和神經毒性，臨床可見其誘發犬貓癲癇，因其口服生物利用率低，通常采用靜脈給藥。

2.1.4.2 臨床應用

Karayannopoulou等[18]以5-氟尿嘧啶和環磷酰胺聯用對8只Ⅲ期乳腺腫瘤患犬進行術后輔助化療，其無病間期和存活時間相較于單純手術治療組有顯著提升，表明5-氟尿嘧啶在CMT治療中也具有進一步探索的空間。

2.1.5 吡羅昔康

2.1.5.1 藥理性質

吡羅昔康屬于非甾體類抗炎藥物(NSAID)，為非選擇性環氧合酶抑制劑(cyclooxygenase，COX)，最初用于風濕及類風濕性關節炎的治療。在早期流行病學研究發現長期服用NSAID可預防實體腫瘤的發生，在腫瘤患者的檢測中也發現NSAID的作用靶點環氧合酶-2 (cyclooxygenase-2，COX-2) 在結腸癌、前列腺癌、肺癌以及乳腺癌等多種腫瘤中均有穩定表達, 但在大多數正常組織中并不存在[19]。吡羅昔康抗癌活性的確切分子機制尚不明確，目前研究顯示其抗癌途徑主要在于抑制腫瘤血管的生成和腫瘤細胞的侵襲轉移，以及誘導腫瘤細胞凋亡[20]。該藥口服吸收良好，不良反應主要包括胃腸道反應、骨髓抑制及肝毒性，一般而言毒性較小。

2.1.5.2 臨床應用

Souza等[21]曾對傳統化療和吡羅昔康的犬炎性乳腺癌(canine inflammatory mammary carcinoma，CIMC)治療效果進行比較，在此研究中所有接受吡羅昔康的患犬的臨床狀況和疾病穩定性均得到改善，其無進展生存期也顯著高于接受DOX治療的犬只。CIMC在臨床中較為罕見，該腫瘤局部侵襲性高，對治療反應差，推廣吡羅昔康在CIMC中的臨床應用可以有效改善患犬預后及生存質量。

2.1.6 去氨加壓素

2.1.6.1 藥理性質

去氨加壓素(desmopressin acetate，DDAVP)是一種具止血特性的加壓素肽類似物，于1966年首次合成。因其與血管加壓素化學結構相近，能夠競爭性阻滯加壓素受體，具有降低血壓、減輕心臟負擔的作用，還可增加凝血因子Ⅷ的活性，加強凝血效應。目前認為該藥主要通過增強止血以及促進腫瘤殘留組織的快速包膜而防止乳腺癌細胞聚集，并避免其在手術過程中進入脈管系統而實現抗腫瘤細胞轉移[22]。

2.1.6.2 臨床應用

Hermo等[23]研究表明，圍手術期給予DDAVP可最小化殘留乳腺癌細胞的擴散和存活，尤其在二級或三級癌癥治療中可顯著延長母犬的無病生存期和總生存期。DDAVP有極大的潛力成為CMT手術輔助治療候選藥物，在手術治療作為CMT首選療法而術后轉移率居高不下的臨床背景下具有極大的應用價值。

2.1.7 鹽霉素

鹽霉素(salinomycin)為聚醚類離子載體抗生素，可改變細胞滲透壓，使細胞獲得去極化而發生崩解。該藥于1968年首次合成，在獸醫臨床中廣泛用于雞球蟲病防治。近年研究發現，鹽霉素可殺滅多種耐藥腫瘤細胞以及多種腫瘤干細胞，亦可通過誘導腫瘤自噬抑制乳腺腫瘤的侵襲和轉移[24]。杜宏超[25]對犬乳腺癌細胞進行鹽霉素體內體外試驗，發現其可阻礙犬乳腺癌細胞的增殖、侵襲和轉移，對犬乳腺癌干細胞的癌干細胞特性亦具有抑制作用，其抗癌活性可能與細胞周期阻滯、細胞凋亡及Wnt-catenin信號通路下調相關。鹽霉素作為成熟應用于家禽養殖業的抗生素，價格低廉，副作用較少，投入CMT治療具有重大優勢。

2.2 靶向治療藥物

近年來酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI) 因在惡性腫瘤靶向治療中成效卓越、耐受性良好而受到人醫臨床研究的廣泛關注，獸醫領域也開始酪氨酸激酶靶向療法也被用于犬貓惡性腫瘤治療。該類藥物在細胞水平上與致癌位點特異性結合，抑制酪氨酸激酶受體家族，可避免損傷正常組織細胞，具有療效顯著，復發率低，副作用小等諸多優勢。

2.2.1 磷酸妥拉尼布

磷酸妥拉尼布(toceranib phosphate)為受體酪氨酸激酶抑制劑(receptor tyrosine kinases inhibitor, RTKI)，商品名為帕拉丁，是目前獸醫臨床中應用最廣泛的TKI藥物。該藥可作用于細胞表面的血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor, VEGFR)、血小板衍生生長因子受體 (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR)、干細胞因子受體(stem cell factor receptor, SCFR)、集落刺激因子-1(colony stimulating factor-1 receptor, CSF-1)、FMS樣酪氨酸激酶3(FMS like tyrosinekinase 3, Flt-3)等一系列酪氨酸激酶，通過殺滅腫瘤細胞及切斷腫瘤血液供應實現抗腫瘤活性[26]。磷酸妥拉尼布的安全性與有效性經過了臨床驗證，在接受觀察的16只癌癥患犬的總有效率達到28%。后續試驗中該藥相較于安慰劑極大縮短了腫瘤進展時間(time to tumor progression，TTP)，其副作用主要包括腹瀉、食欲減退、跛行、體重減輕及便血[27]。磷酸妥拉尼布口服制劑(palladia?; Zoetis, Madison, NJ)于2009年被FDA批準用于治療復發性、不可重復的二級和三級犬肥大細胞瘤(canine mast cell tumor，CMCT)，成為世界上第一種專門用于治療犬類癌癥的藥物。該藥的療效與耐受性經長期臨床使用得到驗證，在犬乳脈癌治療中具有潛在的應用價值。

2.2.2 伊馬替尼

伊馬替尼(imatinib)為目前獸醫臨床應用最為成功的TKI藥物，其作用靶點包括Kit、Abl和PDGFR。最初該藥被設計用于阻斷慢性髓系白血病患者體內的酪氨酸激酶BCR-ABL融合基因，臨床實驗中對慢性髓系白血病患者緩解率接近95%[28]。在一項21只MCT患犬的臨床試驗中，48%的患犬(10只)在接受兩周治療后出現了完全緩解(completeresponse, CR)或部分緩解(partialresponse, PR)，使用該藥可能誘發部分犬的肝毒性。甲磺酸伊馬替尼口服制劑Gleevec(imatinib mesylate, Novartis, Basel, Switzerland)已被批準用于犬貓肥大細胞瘤(MCT)及肉瘤的治療，在犬貓腫瘤化療中得到廣泛應用。張苑瓏等[29]將多烯紫杉醇與甲磺酸伊馬替尼聯合應用人乳腺癌細胞株MCF-7裸鼠皮下移植瘤模型，提高了多烯紫杉醇抑瘤活性。表明其有潛力作為乳腺癌輔助治療藥物，在CMT治療中具有潛在價值。

2.2.3 馬賽替尼

馬賽替尼(masitinib)可影響肥大細胞的增殖、分化和脫顆粒以及其相關介質的釋放，并通過抑制MCs c-KitR抗血管生成途徑而抑制腫瘤生長。獸用馬賽替尼(masivet?)是首個獲歐盟批準用于治療無法切除的CMCT的抗癌藥物，Hahn等[30]曾對肥大細胞瘤患犬進行馬賽替尼臨床Ⅲ期試驗，發現該藥可顯著提高患犬生存率，且具有可靠安全性。馬賽替尼曾被證明可作為化學增敏劑增強吉西他濱在人胰腺癌中的抗增殖作用[31]。Thamm[32]對犬乳腺癌細胞系進行馬賽替尼與其他化療藥物的聯合試驗，亦發現該藥可誘導長春堿和吉西他濱產生強致敏作用，增強其抑制犬乳腺癌細胞的能力。馬賽替尼還可同其他化療藥物產生協同作用，以減弱不良反應，增強藥效，極其適用于犬乳腺癌治療。馬賽替尼在犬乳腺癌中的推廣可有效促進寵物腫瘤靶向治療的發展。

2.2.4 CDK4/6抑制劑

細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6)抑制劑是目前最受關注的針對人激素受體陽性(HR+)轉移性乳腺癌的藥物。CDK4/6抑制劑為細胞周期機制以及細胞增殖的關鍵調節劑，由于細胞周期失調導致的細胞增殖失控是癌癥的標志， CDK抑制劑被測試為潛在的治療劑。CDK4/6抑制劑可通過選擇性抑制CDK4/6，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖[33]。在人醫臨床中CDK4/6抑制劑palbociclib、ribociclib和abemaciclib被作為突破性的乳腺癌治療藥物投入了臨床試驗，結果顯示其可顯著改善HR+轉移性乳腺癌的無進展生存期。目前已有palbociclib(PD0332991，ibrance)、ribociclib(LEE011，KISQALI)以及abemaciclib(LY2835219，Verzenio)3個CDK4/6抑制劑獲得FDA批準先后上市，中國FDA也已批準了abemaciclib聯合芳香化酶抑制劑用于絕經后HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的一線治療。但CDK4/6抑制劑在研究中存在腫瘤耐藥問題，其耐藥機制復雜多樣，主要包括細胞周期特異性機制及細胞周期非特異性機制[34]。

不論組織類型或等級，在CMT細胞中均可檢測到CDK6，提示CDK4/6抑制劑具有潛在CMT治療價值。Schoos等[35]采用palbociclib處理具有內源性CDK4/6共表達的兩種CMT細胞系P114和CF41細胞，可誘導細胞周期停滯，并抑制細胞遷移活性，進一步揭示了該類藥物在CMT治療中的應用前景。針對CDK4/6抑制劑的臨床試驗有待開展，如體內試驗取得良好結果，該藥將為CMT靶向療法開辟新的方向。

對以上抗犬乳腺腫瘤藥物進行歸納，詳見表1。

表1 潛在抗犬乳腺腫瘤藥物

2.3 其他藥物

目前在常規化療藥物之外，仍有大量其他類型藥物有望用于CMT的輔助治療。卵巢激素的暴露為CMT發病的重要風險因素之一，孕激素誘導犬乳腺合成生長激素(GH)與生長激素受體(GHR)表達的過程可能會促使CMT發生，利用激素調控類藥物可降低雌性激素對犬乳腺癌細胞的刺激，有助于增強其他藥物的治療效果。他莫昔芬(tamoxifen，TAM)為雌二醇受體拮抗劑，可同乳腺細胞雌激素受體(ER)競爭性結合，作為最常用的選擇性ER調節劑用于人類乳腺癌患者內分泌治療，目前已投入CMT臨床前試驗，同類藥物的研發為今后犬乳腺腫瘤的激素輔助治療開拓了更多可能[36]。血糖調節藥物二甲雙胍[37]和解熱鎮痛藥物阿司匹林[38]在體外增殖試驗中對犬乳腺癌細胞有一定抑制作用，亦為CMT的治療提供了新的方向。

3 展望

相較于美國等發達國家，我國犬只絕育率較低導致我國犬乳腺腫瘤發病率較高，當前國內寵物的老齡化趨向也促使發病率、惡變率呈上升態勢。臨床數據顯示，歐美國家成年犬的首要死亡原因為腫瘤疾病[39]。因此，寵物犬的腫瘤疾病的防治是當今寵物臨床醫學發展中的重要方向之一，發掘潛在抗腫瘤化合物并將其開發為臨床有效的抗腫瘤藥物是當下寵物藥物研發的熱點和難點。隨著我國農業農村部相繼出臺諸多促進寵物經濟發展的利好政策，加之寵物臨床醫學的快速高質量發展，開發出寵物專用抗腫瘤藥物是解決寵物臨床診療藥物短缺的重要途徑。

為解決寵物乳腺腫瘤藥物研發中的難點，需注意以下幾個方面。首先，利用現有人類抗乳腺腫瘤藥物資源，篩選具有潛在抗犬乳腺腫瘤活性的小分子化合物，利用化學結構改造、劑型改良等技術手段加快其獸醫臨床轉化；第二，基于犬乳腺腫瘤發病機制，設計篩選新型抗腫瘤活性分子，進而推動犬乳腺腫瘤專用靶向藥物的研發；第三，免疫治療在人類腫瘤疾病中顯示出較大優勢，基于腫瘤免疫學研究進展，開發犬乳腺腫瘤的免疫治療藥物，可提升治療效果降低毒副作用；第四，犬乳腺腫瘤的治療仍需要開發輔助藥物，如免疫增強劑、激素調控劑等有助于患犬快速康復的藥物同樣值得研發機構重視。