中國專利檢索系統(tǒng)中治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方用藥規(guī)律分析

王丹丹，張穎，張虹

股骨頭壞死（osteonecrosisi of femoral head，ONFH）系因股骨頭發(fā)生部分或完全性缺血導(dǎo)致的骨細(xì)胞、骨髓造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞壞死[1]，酒精、激素、創(chuàng)傷是目前公認(rèn)的致病因素。該病多發(fā)于青壯年人群（男性居多），且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，致殘率較高[2-3]，晚期多要采取人工髖關(guān)節(jié)假體置換術(shù)予以治療。由于其發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床缺乏特效治療藥物，西醫(yī)常采用促進(jìn)骨和軟骨生長的藥物進(jìn)行治療，效果不盡如人意。中醫(yī)藥治療為主的保髖療法在早中期非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的治療上取得了一定成效，可使病人獲得相對無痛、功能基本正常的髖關(guān)節(jié)，從而延緩或避免人工關(guān)節(jié)置換，是我國應(yīng)用最普遍的方法[4-5]。本文以“中醫(yī)傳承輔助平臺”（V2.5）軟件為載體，采用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘手段，對治療股骨頭壞死的中藥專利復(fù)方的配伍規(guī)律進(jìn)行分析，以期為中醫(yī)藥臨床治療策略提供參考，并為相關(guān)藥物開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告檢索與分析系統(tǒng)（http：//epub.sipo.gov.cn/index.action），以“股骨頭壞死””and“中藥”為檢索詞，專利申請時間為2009―2018年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)以股骨頭壞死為治療目的、內(nèi)服的中藥專利復(fù)方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①外用的專利復(fù)方；②未明確具體中藥組成的復(fù)方；③專利所含成分為非中藥或非中藥提取物的復(fù)方；④單味中藥處方及中藥提取物；⑤復(fù)方中含有《中華人民共和國藥典》（2015年版）或《中藥學(xué)》未收錄的中藥。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入統(tǒng)計抽取專利權(quán)利要求項(xiàng)中的中藥復(fù)方藥味，建立股骨頭壞死中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)庫。同時根據(jù)《藥典》、《中藥學(xué)》等規(guī)范專利復(fù)方中藥的名稱，如“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”“玄胡”或“元胡”規(guī)范為“延胡索”“全蟲”規(guī)范為“全蝎”等。數(shù)據(jù)錄入采用雙人、雙機(jī)獨(dú)立操作方式，錄入完成進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，相異率控制在5%以內(nèi)。

1.5 數(shù)據(jù)分析將股骨頭壞死中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)導(dǎo)入“中醫(yī)傳承輔助平臺”中，運(yùn)用其中的“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，統(tǒng)計藥物頻次、組方規(guī)律、新方發(fā)現(xiàn)等。

2 結(jié)果

共有94首中藥專利復(fù)方納入分析，涉及中藥261味，藥物頻數(shù)為1 471，平均每首復(fù)方包含5.64味中藥。

2.1 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方用藥頻數(shù)分析治療股骨頭壞死的中藥專利復(fù)方中出現(xiàn)頻數(shù)較高的藥物集中體現(xiàn)了中醫(yī)對股骨頭壞死病癥的治療思想，其中頻數(shù)大于15的中藥排序見表1。

表1 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方中頻數(shù)大于15的中藥

表1中數(shù)據(jù)顯示，在治療股骨頭壞死的中藥專利復(fù)方中所用中藥主要有：補(bǔ)血活血類的當(dāng)歸、熟地黃、白芍，活血化瘀類的牛膝、丹參、紅花，活血止痛類的骨碎補(bǔ)、乳香、川芎、沒藥、延胡索，溫煦補(bǔ)陽類的杜仲、續(xù)斷、鹿角膠、補(bǔ)骨脂、淫羊藿，以及行氣補(bǔ)氣類的黃芪、甘草等。上述藥物歸經(jīng)主入肝、腎、脾經(jīng)，反映了補(bǔ)益肝腎、補(bǔ)血活血、補(bǔ)氣行血的治療思想。

2.2 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析關(guān)聯(lián)規(guī)則用于發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)中頻繁出現(xiàn)的項(xiàng)目組，以及由這些高頻項(xiàng)目組間相互產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)性。中藥方劑在配伍時會形成復(fù)雜的配伍關(guān)系，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可以從中挖掘出組方的配伍規(guī)律，如藥對、核心藥群的發(fā)現(xiàn)等[6]。圖1展示的是當(dāng)支持度個數(shù)為15，置信度≥0.6時，經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析后形成的股骨頭壞死中藥專利復(fù)方復(fù)雜配伍關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖。從圖中可以看出，當(dāng)歸、牛膝、丹參等居于網(wǎng)絡(luò)圖的核心，是臨床上治療股骨頭壞死最為常用的中藥。

圖1 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方中藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析圖

2.2.1 藥對的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 藥對是指中醫(yī)臨床上常用的、相對固定的兩味藥物配伍應(yīng)用的形式，是研究方劑配伍規(guī)律的重要基礎(chǔ)和切入點(diǎn)。表2為支持度>0.15、置信度≥0.6時相關(guān)聯(lián)的藥對分析結(jié)果。

表2 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方中藥藥對的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

由表2藥對分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療股骨頭壞死專利復(fù)方中常用的藥對有當(dāng)歸→三七、熟地黃→當(dāng)歸、牛膝→當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)→當(dāng)歸等。當(dāng)歸→三七補(bǔ)血活血、補(bǔ)而不滯；熟地黃→當(dāng)歸補(bǔ)血滋陰，動靜結(jié)合；牛膝→當(dāng)歸通絡(luò)活血，祛瘀增效；黃芪→當(dāng)歸益氣活血，氣血雙補(bǔ)；牛膝→杜仲補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)筋健骨。這些藥對的配伍反映了股骨頭壞死治療中補(bǔ)血活血、祛瘀通絡(luò)、補(bǔ)益肝腎、行氣活血的基本思路。

2.2.2 強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的主要目的是發(fā)現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，通過設(shè)定較高的支持度和置信度的閾值得到的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，用于挖掘藥物組方配伍的核心藥群。表3為支持度>0.15，置信度≥0.8時分析得到的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。

表3 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方中藥的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

分析表3數(shù)據(jù)可知，股骨頭壞死中藥專利復(fù)方強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物集中在熟地黃、當(dāng)歸、牛膝、乳香、沒藥、骨碎補(bǔ)等幾味藥上，是核心藥群所在。其中熟地黃滋陰補(bǔ)血，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，牛膝補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨，乳香、沒藥活血止痛，骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨，均為骨傷科常用中藥材。

2.3 股骨頭壞死中藥專利復(fù)方的網(wǎng)絡(luò)聚類分析聚類分析指將對象集合分組為由類似的對象組成的多個類的分析過程，可用于中醫(yī)證候在分類面貌不清楚的條件下對組方藥物進(jìn)行探索性的分類，從而有效地發(fā)現(xiàn)其中的配伍規(guī)律，如篩選出核心藥物組合，以及新處方的發(fā)現(xiàn)[7]。

2.3.1 新方提取的核心組合 利用平臺的“新方分析”功能，將相關(guān)度設(shè)置為5，懲罰度設(shè)置為2，得到治療股骨頭壞死的中藥復(fù)方新方提取的由3味藥物組成的核心組合，見表4。

表4 治療股骨頭壞死中藥復(fù)方新方提取的核心組合

表4中治療股骨頭壞死中藥復(fù)方新方提取的核心組合1、2中7項(xiàng)組合共用的藥味有何首烏、蜈蚣、黃芪、當(dāng)歸、川芎、水蛭、五靈脂等，除何首烏用于解毒消癰外，其余均是活血通絡(luò)、散瘀止痛、補(bǔ)氣和血的要藥，代表了新方提取的思路和方向。

2.3.2 新處方組合 根據(jù)熵層次聚類，將表4中的核心組合進(jìn)一步組合可得到7個候選新處方，見表5。

表5 基于熵層次聚類的新處方

7個新處方所涉藥味不局限于表1中的高頻藥物，如石菖蒲、川楝子、白術(shù)、澤瀉等，在補(bǔ)血活血、散瘀通絡(luò)的基礎(chǔ)上，增加理氣去濕、行氣止痛的功效，體現(xiàn)了“氣-血”兼顧、雙向調(diào)節(jié)的思想。圖2所示為新處方的空間網(wǎng)絡(luò)圖。

圖2 空間網(wǎng)絡(luò)圖展示新方提取

3 討論

“股骨頭壞死”在傳統(tǒng)中醫(yī)醫(yī)學(xué)典籍中并無專門的病名記載，按照其病因、病機(jī)特點(diǎn)，應(yīng)屬于“骨痹”“骨蝕”“骨痿”“髖骨痹”等疾病范疇。中醫(yī)認(rèn)為其多由肝腎不足，風(fēng)寒濕邪乘虛侵入，因正虛不能御邪，外邪深入筋骨，筋脈受阻，造成氣血凝滯，血供不足，肢體缺失濡養(yǎng)，抗壓和自行修復(fù)的能力衰退而形成壞死。治療時應(yīng)以補(bǔ)益肝腎、活血行氣為主。

本研究對94個股骨頭壞死中藥專利復(fù)方進(jìn)行了整理分析，涉及藥味共計261種，常用藥物有當(dāng)歸、牛膝、三七、骨碎補(bǔ)、熟地黃、丹參、黃芪、紅花等，多數(shù)為補(bǔ)血活血、滋補(bǔ)肝腎之品，以性味溫、辛，歸肝、腎、脾經(jīng)的藥物為主。其中當(dāng)歸的用藥頻率63.83%居于首位，《本草正》記載：“其味甘而重，故專能補(bǔ)血，其氣輕而辛，故又能行血，補(bǔ)中有動，行中有補(bǔ)，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也”，現(xiàn)代藥理研究表明當(dāng)歸能顯著促進(jìn)血紅蛋白及紅細(xì)胞的生成從而提高機(jī)體的造血功能，同時抑制血小板聚集、抗血栓等，多途徑改善血液系統(tǒng)功能起到補(bǔ)血作用[8]。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度>0.15、置信度≥0.6）得到的常用藥對有當(dāng)歸→三七、熟地黃→當(dāng)歸、牛膝→當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)→當(dāng)歸、乳香→沒藥等，其中前4組對藥都是與當(dāng)歸相配，三七化瘀止血，防止當(dāng)歸活血太過；熟地黃補(bǔ)血滋陰，與當(dāng)歸動靜相制，補(bǔ)中寓散，行中有滋；牛膝、骨碎補(bǔ)均是補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、活血散瘀的代表藥物，與當(dāng)歸配伍標(biāo)本兼顧、增強(qiáng)功效。乳香→沒藥則是活血祛瘀止痛的骨傷科常用藥對。通過強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度>0.15、置信度≥0.6），發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸、熟地黃、牛膝、骨碎補(bǔ)等不僅是高頻藥物，亦呈現(xiàn)出較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，是核心藥群所在。基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的聚類分析（相關(guān)度5，懲罰度2）得到14組核心藥物組合，根據(jù)熵層次聚類進(jìn)一步組合得到7個新處方，處方中除常用的活血化瘀藥物外，增加了祛風(fēng)勝濕、理氣除濕、行氣止痛藥物的配伍應(yīng)用。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，股骨頭壞死既歸于“骨痹”范疇，防風(fēng)、石菖蒲、川楝子、白術(shù)、澤瀉等藥物可驅(qū)使“風(fēng)”“濕”邪氣外出；同時“氣為血帥”，理氣、行氣藥物能夠輔佐補(bǔ)血、活血藥物效應(yīng)后血液的運(yùn)轉(zhuǎn)，從而氣血暢通，骨質(zhì)恢復(fù)濡養(yǎng)后壞死得以緩解、遏制。

“中醫(yī)傳承輔助平臺”軟件（V 2.5）是由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)，以智能信息處理方法和技術(shù)研究成果為支撐，遵循基于臨床數(shù)據(jù)的循證傳承理念而構(gòu)建的個性化、自助式服務(wù)平臺，已廣泛用于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承研究、疾病用藥規(guī)律研究、醫(yī)師個案經(jīng)驗(yàn)總結(jié)以及組方配伍研究等領(lǐng)域[9～11]。本研究主要利用該軟件的“方劑分析”功能，采用頻數(shù)統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、熵層次聚類方法等技術(shù)挖掘了治療股骨頭壞死中藥專利復(fù)方的用藥規(guī)律，為股骨頭壞死的臨床治療及藥物研發(fā)提供了以下啟示：①單味藥應(yīng)優(yōu)先考慮當(dāng)歸、牛膝、三七、骨碎補(bǔ)、熟地黃、丹參等；②對藥應(yīng)優(yōu)先選擇當(dāng)歸→三七、熟地黃→當(dāng)歸、牛膝→當(dāng)歸等；③藥物配伍關(guān)聯(lián)度高的有當(dāng)歸、熟地黃、牛膝、骨碎補(bǔ)等；④在補(bǔ)肝益腎、活血化瘀核心治法的基礎(chǔ)上，應(yīng)適當(dāng)配伍補(bǔ)氣、行氣以及祛風(fēng)去濕的藥物，如黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、茯苓等。需要說明的是，本研究的結(jié)論是基于純數(shù)據(jù)的分析，有一定的局限性，具體治療仍然需要臨床醫(yī)家根據(jù)中醫(yī)辨證分型，結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)判斷進(jìn)行組方配伍。另外，洪坤豪等人從論文角度對股骨頭壞死的中藥處方用藥規(guī)律進(jìn)行了挖掘分析[12]，與本文從專利角度分析得到的結(jié)果大致相符，也進(jìn)一步驗(yàn)證了目前中醫(yī)藥針對股骨頭壞死的治療思想基本一致，為股骨頭壞死治療的優(yōu)化和提升提供了較為客觀、全面的參考和建議。