纈苯那嗪類似物P109人肝微粒體中代謝產物鑒定及酶表型研究

張雨沐，李 鑫，于大偉，孫鈺菲，劉興華，王文艷

(1.煙臺大學藥學院，新型制劑與生物技術藥物研究山東省高校協同創新中心，分子藥理和藥物評價教育部重點實驗室，山東 煙臺 264010；2.山東綠葉制藥有限公司長效和靶向制劑國家重點實驗室，山東 煙臺 264010)

纈苯那嗪(VBZ)是突觸囊泡單胺轉運體2(VMAT2)抑制劑，通過阻斷VMAT2發生作用，抑制其活性，從而減少單胺類物質從細胞質到突觸前囊泡中的攝取和儲存，使單胺類物質在細胞質中被單胺氧化酶代謝，導致釋放到突觸中的單胺類物質濃度降低，抵消多巴胺系統活性增強[1-2]。VBZ于2017年4月11日獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準在美國上市，商品名為 Ingrezza，是首個用于遲發性運動障礙成年患者的藥物[3-4]。VBZ是丁苯那嗪代謝產物中活性最強的(+)-α-DHTBZ的纈氨酸酯(前藥)[5-7]，其在口服后經水解代謝為(+)-α-DHTBZ，是主要的活性物質[8]。VBZ在體內主要經氧化代謝為單氧化纈苯那嗪，活性降低；另外形成脫甲基代謝產物失去活性[9-10]。

P109是VBZ結構改造產物，其在9位進行了環丙烷甲基取代，在體內轉化為活性化合物P105，結構示于圖1，其具有與(+)-α-DHTBZ相似的藥理活性。

圖1 P109、P105結構示意圖Fig.1 Structural diagrams of P109 and P105

在早期的藥物-藥物相互作用確定中，體外肝微粒體孵育體系是研究藥物代謝的重要模型[11-12]，雖然與體內樣品相比，體外孵化樣品中藥物代謝物的譜圖通常較簡單[13]，但適宜條件下，體內外代謝產物具有較好的相關性[14]。高效液相色譜-高分辨質譜(HPLC-HRMS)聯用技術具有靈敏度高、檢測速度快和質量準確度高的特點，是藥物代謝產物分析的有力手段[15-16]?！?br>