“先天性黑矇”將有中國藥

黃祺

遺傳性視網膜疾病的患病率為1/3000～1/5000， 以中國每年1500萬新生兒計算，這就相當于4500份失明“判決書”。

來自河南鄭州的小易（化名）今年只有11歲，但已是一位有著10年病程的遺傳性視網膜疾病“老患者”了。1歲時，小易的爸爸就發現了孩子的異常。“學走路的時候就經常摔跤，特別一到晚上，她就好像什么都看不見了。”太陽一下山，小易眼里斑斕的世界就將消失不見。讓父母更為心焦的是，隨著年齡增長，孩子白天視力也在不斷下降，學習越來越費勁，漸漸地，孩子的笑容越來越少。

爸爸媽媽帶著孩子四處求醫，每到一家醫院，他們往往只能聽到同樣的一句話：“孩子得的是遺傳病，是先天性黑矇，目前沒有辦法，等等吧，等科學發展了也許就有希望了……”這一等就是快十年。

先天性黑矇是遺傳性視網膜疾病的一種，孩子的視力會隨著年齡增長逐漸下降，患者只能等待徹底失明一天的到來。像小易這樣的患者在國內為數不少，遺傳性視網膜疾病的患病率為1/3000～1/5000，以中國每年1500萬新生兒計算，這就相當于4500份失明“判決書”。

遺傳性視網膜眼病是兒童及工作年齡人群致盲的首要病因，因其中絕大多數缺乏有效干預手段，長期以來被稱作“不可治”眼病，盡管國際上已有獲批上市的基因治療藥物，但動輒上百萬美元的“天價藥”，讓大部分患者望而卻步。

如今，這一難題終獲撬動，在黑暗中掙扎的數十萬患者的未來有望被重新點亮。近日，中國眼病臨床研究“國家隊”、上海市第一人民醫院眼科中心（國家眼部疾病臨床醫學中心）開啟了國內首個“先天性黑矇”基因治療臨床研究。這意味著國內自主研發基因治療眼科新藥步入了“轉化快車道”，在給遺傳性眼病盲人帶來光明希望的同時，有望填補我國自主研發基因治療藥物領域的空白。

“中國有超過50萬被遺忘的盲人，他們之中快的可能在二三十歲就失明，慢的會到五六十歲失明。”上海市第一人民醫院副院長、眼科中心主任孫曉東教授告訴記者。

遺傳性視網膜疾病患者由于攜帶了致病的突變基因，造成其視網膜神經細胞功能損傷甚至完全死亡。由于神經細胞一旦死亡就無法再生，患者視力會隨著病情發展逐步喪失，常規的治療手段對這一類基因疾病基本無效。對患者和家屬來說，不僅要面對慢慢失明的恐懼和失明造成的工作生活障礙，還要承受高昂的照護費用，更擔心下一代也被遺傳。

每一個遺傳性視網膜疾病患者的家庭都承受了巨大的痛苦，被稱為“家族的夢魘”。上海市一眼科基因治療研究團隊負責人、眼底科副主任王泓回憶道，“在很長一段時間里，我們雖然能確診這類疾病，但在治療上卻無能為力”。

2017年12月，一種名為Luxturna的眼科基因治療藥品在美國上市，能夠治療患有特定類型“先天性黑矇”的兒童和成人患者，不過動輒近百萬美元的治療費用成了橫亙在絕大部分患者面前的天塹。另外，我國遺傳性眼病的致病基因突變譜與國外不同，部分比較集中的致病基因和突變熱點具有國人突變特點，使得國外研發的靶點類藥物對國內患者并不完全適用。因此，探索國人的突變熱點，并針對國人遺傳性眼病特點開發精確治療技術，搭建高效高質量的基因治療技術平臺成了當務之急。

作為國家眼部疾病臨床醫學中心的依托單位，上海市第一人民醫院眼科中心研究團隊依托上海市眼視覺光醫學工程技術研究中心和上海市眼底病重點實驗室，聯合朗信生物承擔下了這一攻關任務。市一眼科產學醫研合作團隊作為先行者，幾乎是摸著石頭過河，從查閱文獻，提出假設，到設計動物實驗模型、觀察評估療效，往往99%的實驗結果都是失敗的，但必須為了1%的可能性去不斷嘗試。

到2018年，上海市一眼科研究團隊已建立了一整套符合國際規范和中國人群特點的遺傳性視網膜疾病臨床診療流程及基因檢測分析流程，并且建立了全國多中心遺傳性視網膜疾病分子診斷信息管理系統。在上海市科學技術委員會和各兄弟醫院的大力支持下，團隊還建立了上海市遺傳性眼病自然病程觀察研究隊列。

經過前期大量準備，藥物安全委員會、科學委員會和倫理委員會批準以及科技部人類遺傳資源管理辦公室登記備案。研究團隊在詳細檢查、嚴格評估和篩選后，于2021年6月正式開始臨床研究探索，小易成了首批6位入組志愿者中年齡最小的一位。

研究團隊成員、市一醫院遺傳性眼病陳潔瓊博士、李彤博士介紹說，“雖然只是一個小規模探索性研究，但是我們是按照最嚴格的國際注冊試驗標準來進行，確保前期探索得到的臨床數據是有價值的，是可以溯源和科學的。臨床試驗的每一項臨床評價指標，我們都建立了SOP，每一個步驟都進行了反復推演，每一條項目的觀察反饋時間精確到15分鐘，以防范可能的意外，最大程度確保受試者的安全。”合作公司非常感慨，“我們做了那么多臨床試驗，沒有見到過如此嚴謹和‘要求高’的臨床試驗團隊”。

2021年9月16日，小易的右眼接受了視網膜下注射。基因藥物治療的構思來自于我們非常熟悉又陌生的生物體——病毒。“重組腺相關病毒”（AAV）作為治療用的基因傳遞載體，這種病毒沒有通常病毒的致病作用，也不會自我復制造成傳播，經過生物工程改造的病毒可以帶著目的基因片段進入由于基因突變而影響功能的細胞，在那里進行功能修復。

這個操作應用在眼科疾病中，不僅要求藥物本身的安全，還要求操作者極其精湛的技巧——通過手術把藥物精確地注射到只有0.3毫米厚的視網膜組織里，堪比發絲上的微雕。

作為國家眼部疾病臨床醫學中心的依托單位，上海市第一人民醫院眼科中心研究團隊依托上海市眼視覺光醫學工程技術研究中心和上海市眼底病重點實驗室，聯合朗信生物承擔下了這一攻關任務。

上海市第一人民醫院副院長、眼科中心主任孫曉東教授（右）與小患者。

小患者治療后的日記。

研究團隊甄選、優化了特定的AAV，形成了一個“假病毒”，它攜帶正常的RPE65基因并特異識別病變細胞——視網膜色素上皮細胞，像一個內部的工廠開始源源不斷地產生患者缺少的RPE65蛋白。基因藥物的特點是“一次注射，長期表達”，導入藥物會在RPE細胞內持續表達出具有正常功能的RPE65蛋白質，小易的視力將會慢慢得以提升。

12月16日，在接受注射后3個月，記者在上海市第一人民醫院眼科見到了小易。復查結果顯示，小易的右眼狀況良好，視力從原先的9個字母提升到了47個字母。

更為可喜的是，小易的暗視力大大提升，在樓道、停車場等稍暗的地方已能獨立行走了，她第一次感嘆：“原來夜晚的世界并不是一片黑暗的呀！”

除了小易，其他5位入組者在治療后視力也有不同程度的明顯改善，臨床研究成果令人振奮，上海市第一人民醫院眼科中心對于常見眼底病及遺傳性眼病的基因治療也已有長遠布局。

據介紹，市一醫院眼科中心將依托國家及上海市眼部疾病臨床醫學研究中心，建立中國及亞洲一流的細胞基因治療中心。在即將落成的上海市政府十三五重點工程，3.5萬平方米的大樓內，設立了GMP級細胞基因治療中試車間、高等級病毒實驗室和SPF級動物房。

中心將積極探索產學醫研一體化的細胞基因等藥物開發新模式，注重基因治療臨床研究，探索新型臨床終點指標、安全性評價以及I期臨床試驗，以期開發出高質量、價格合理且適合國人遺傳性眼病特點的“中國智造”細胞基因治療產品。

事實上，上海市第一人民醫院眼科作為中國國家眼部疾病臨床研究中心、國家和上海市臨床重點專科，歷經75載，始終堅持開拓創新，從中國第一例視網膜脫離手術、中國第一例滌綸布鞏膜扣帶手術、中國第一例玻璃體切割手術，到國產眼內氣體和重水發明單位，到近年在糖尿病視網膜病變、抗VEGF治療老年性黃斑變性開拓性工作，到今天的近視防控、基因治療和結合AI的智慧眼科建設，創新是上海市一眼科的“基因”傳承。

早在上世紀40年代，市一醫院就在中國開創了眼底病手術。70多年來，市一眼科一直聚焦眼底病診治與研究，遺傳性視網膜疾病作為眼底病中最難攀登的科學“珠穆朗瑪峰”，是市一團隊主攻方向之一。眼科不僅開設了遺傳眼病專病門診，七年前更從國外引入專職人才，積極開展遺傳性眼病的診斷、治療和研發，并組建了大規模的遺傳眼病研究團隊，開展了艱辛的基因治療探索。

“市一醫院許迅教授是中國眼底病學組領頭人，在國家‘十二五’期間，就在科技部重大新藥創制平臺項目支持下，按照國際標準建立了中國第一個眼底病新藥臨床研究評價平臺，參與創新醫藥的科學研究，建立的評價標準得到了中國和美國等藥監機構的認可，完成了中國40%的眼底病臨床研究評價，現在已經成為國際六大眼科臨床研究評價平臺之一。我們還組建了中國最大的眼科臨床研究團隊，全球國際多中心臨床研究在中國共有七項，市一擔任其中四項的國際和中國項目負責人，負責和參與了中國80%以上藥物和器械臨床研究，為開展全新基因治療研究奠定了堅實的前期基礎。”王泓介紹道。“我們還擁有眾多眼底病領域的資深臨床醫生、30余名臨床檢驗團隊，以及國際領先的眼科遺傳病檢查設備。”

在近年多重政策紅利催化下，我國生物醫藥產業正進入發展快車道，但所面臨的瓶頸問題也逐漸凸顯。以基因治療為例，病毒改造生產是基因治療領域公認的“卡脖子”技術。與此同時，人類遺傳資源是國家戰略資源，具有巨大的戰略安全價值和經濟利益，通過國際合作實現基因治療關鍵技術攻關不再是路徑。同時國家和上海市對醫院高質量發展提出了更高的要求，強調大型三甲醫院應當成為研究型醫院，成為中國乃至國際生物醫藥、醫學創新的策源地，臨床研究轉化的“最后一公里”。

2022年， 上海市政府“十三五”重大項目上海市一醫院的國家眼部疾病臨床醫學研究中心大樓即將落成。

對此，上海市第一人民醫院交出了自己的答卷，此次基因治療臨床研究，便是答卷上濃墨重彩的一筆。醫院將進一步提升創新能級，打造細胞基因治療中心，以遺傳眼病為突破口，破題創新機制，建立罕見病治療中心，開展細胞基因治療;圍繞老年黃斑變性、糖尿病視網膜病變、青光眼等常見眼病，激發策源力，開展全球領先的抗VEGF持續表達、神經保護等突破性基因療法，建成標準、規范的臨床研究創新體系。

在這背后，是市一全架構科研模式的強力支撐。分管科研工作的市一醫院副院長孫曉東教授告訴記者，市一醫院從“十二五”開始布局硬件、機制、人才等方面，在上海率先建立臨床研究中心，深度提升創新能級，破題創新機制，激發策源力，建成更標準、更規范的臨床研究創新體系，并在“十三五”期間升級成為上海市第一人民醫院臨床研究院。

“在硬件方面，我們成立了開放式、平臺式的臨床研究院，下設國家眼部疾病臨床醫學研究中心、疑難疾病精準研究中心、醫用人工智能與醫工交叉研發中心和臨床試驗與循證研究中心等四大中心，打通研究的各個環節，全面支持臨床研究。”孫曉東介紹道，“在機制方面，我們設計了精細化項目管理模式，通過建立以臨床研究為導向的考核體系、實行精準資源分配、出臺科技激勵政策等方式，激發科研熱情，提升成果產出。”

目前，前期市一用于開展臨床研究的中國首款先天性黑矇“LX001”藥物已經向國家藥品監督管理局藥品審評中心遞交基因治療新藥臨床研究溝通申請，如果順利獲批，這將是國內遞交的首個“先天性黑矇”基因治療新藥臨床試驗申請。其意義遠不止有望使更多的先天性黑矇患者擺脫失明，更意味著國內已經具備建設基因治療的臨床研究體系的條件，打通了生物醫藥研發-生產-臨床應用的產業閉環，對于其他疾病的基因治療具有示范和推動作用。

2022年，上海市政府“十三五”重大項目上海市一醫院的國家眼部疾病臨床醫學研究中心大樓即將落成。這將是國內第一個在眼科建成GMP級細胞和基因治療中試生產車間的單位。中心將與上海科技大學、上海交通大學、上海理工大學、中科院等科研院所深度合作，將臨床難題提煉為科學問題，進一步轉化為科研課題，打通各個環節，通過醫產研的合作轉化，最終落地臨床，提升創新能級。