對不可進行病灶切除術的結直腸癌肝轉移患者實施肝動脈持續灌注化療的效果

李 明，鐘 勝，王有枝，吳紹騰，舒安康

（東莞市東華醫院，廣東 東莞 523000）

結直腸癌的發病率居各種癌癥發病率的第三位。罹患該病可嚴重影響患者的健康[1]。結直腸癌患者在發病的早期無明顯的臨床癥狀。這導致很多該病患者的病情在發展到中晚期時才被確診。晚期結直腸癌患者會發生癌細胞轉移的情況。肝臟是結直腸癌患者癌細胞常見的轉移器官。據統計，約有25% 的結直腸癌患者病情被確診時癌細胞已經發生肝轉移。而在結直腸癌肝轉移患者中，有很多患者因各種原因而不可使用病灶切除術進行治療。這嚴重縮短了該病患者的生存時間[2]。既往臨床上主要對此類患者進行全身化療，但療效并不理想。肝動脈持續灌注化療是一種新興的化療方法。目前，部分臨床醫生使用肝動脈持續灌注化療法對不可進行病灶切除術的結直腸癌肝轉移患者進行治療[3]。本文主要是探討對不可進行病灶切除術的結直腸癌肝轉移患者實施肝動脈持續灌注化療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文的研究對象為2018 年10 月至2021 年1月期間東莞市東華醫院收治的40 例結直腸癌肝轉移患者。本次研究經該醫院醫學倫理委員會的批準。研究對象的納入標準為：1）進行病理學檢查的結果證實其患有結直腸癌，且存在癌細胞肝轉移的情況。2）患者及其家屬均簽署了參與本次研究的知情同意書。研究對象的排除標準為：1）合并原發性肝癌及胃癌等其他部位的癌癥。2）精神異常，不能配合完成本次研究。3）對本次研究中所用藥物的耐受力較差。隨機將這些患者分為對照組（n=20）和研究組（n=20）。對照組患者中有男性14 例，女性6 例；其年齡為46 ～72歲，平均年齡為（67.58±4.26）歲；其癌細胞發生肝轉移的時間為3 ～50 個月，平均時間為（23.47±3.56）個月；其中有直腸癌患者9 例，結腸癌患者11 例。研究組患者中有男性13 例，女性7 例；其年齡為45 ～72 歲，平均年齡為（67.89±4.36）歲；其癌細胞發生肝轉移的時間為3 ～50 個月，平均時間為（23.54±3.58）個月；其中有直腸癌患者8 例，結腸癌患者12 例。兩組患者的一般資料相比，P＞0.05。

1.2 方法

對對照組患者進行全身化療，方法是：在每個化療周期的第一天至第七天，為患者每天靜脈滴注0.5 g 的5- 氟尿嘧啶，每次滴注的時間為6 h。在每個化療周期的第一天至第七天，為患者每天靜脈滴注10 mg 的順鉑。3 周為一個療程，連續治療6個療程。對研究組患者進行肝動脈持續灌注化療，方法是：經患者的股動脈對其進行肝動脈數字減影血管造影檢查。將微導管置入患者的腫瘤供血動脈中。連接微導管和動脈輸液泵。在每個化療周期的第一天，經導管為患者泵注85 mg/m2 的奧沙利鉑和400 mg/m2的亞葉酸鈣。在每個化療周期的第一天，經導管為患者泵注2400 mg/m2的5-氟尿嘧啶，連續泵注48 h。3 周為一個療程，連續治療6 個療程。

1.3 觀察指標

1）在兩組患者空腹時，抽取其6 mL 的外周靜脈血。將獲得的血液標本以3500 r/min 的速度離心10 min，分離血清。將血清放入內部溫度為-20℃的冰箱中保存。使用化學發光免疫分析儀檢測兩組患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA） 及糖類抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）的水平。使用自動熒光免疫分析儀檢測兩組患者血清CD4+及CD8+的水平，并計算其血清CD4+/CD8+。使用放射免疫法檢測兩組患者血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）的水平。2）治療后，觀察兩組患者發生貧血、惡心嘔吐、肝臟毒性反應及血小板減少等不良反應的情況。

1.4 統計學方法

將本次研究中的數據均錄入Excel 2019 中進行校對，并采用SPSS 23.0 統計軟件進行處理，計量資料用均數± 標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者血清CEA 及CA199的水平

治療前，兩組患者血清CEA 及CA199 的水平相比，P＞0.05。治療后，研究組患者血清CEA及CA199 的水平均低于對照組患者，P＜0.05。詳見表1。

表1 治療前后兩組患者血清CEA 及CA199 的水平（± s ）

表1 治療前后兩組患者血清CEA 及CA199 的水平（± s ）

組別CEA（ng/mL）CA199（U/mL）治療前治療后治療前治療后研究組（n=20）15.86±2.473.11±0.24231.47±26.54110.33±15.26對照組（n=20）15.88±2.455.89±0.47232.58±26.73176.38±18.62 t 值0.02623.5580.13212.270 P 值0.9800.0000.8960.000

2.2 治療前后兩組患者血清CD4+、CD8+的水平及CD4+/CD8+

治療前，兩組患者血清CD4+、CD8+的水平及CD4+/CD8+相比，P＞0.05。治療后，研究組患者血清CD4+、CD8+的水平及CD4+/CD8+均高于對照組患者，P＜0.05。詳見表2。

表2 治療前后兩組患者血清CD4+、CD8+的水平及CD4+/CD8+（± s）

表2 治療前后兩組患者血清CD4+、CD8+的水平及CD4+/CD8+（± s）

組別CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組（n=20）32.47±4.1646.89±5.2431.26±3.1540.23±4.581.08±0.341.48±0.43對照組（n=20）32.58±4.1240.33±4.2831.28±3.1734.89±3.291.09±0.331.14±0.36 t 值0.0844.3360.0204.2350.0942.711 P 值0.9340.0000.9840.0000.9250.010

2.3 治療前后兩組患者血清VEGF 及MMP9的水平

治療前，兩組患者血清VEGF 及MMP9 的水平相比，P＞0.05。治療后，研究組患者血清VEGF 及MMP9 的水平均低于對照組患者，P＜0.05。詳見表3。

表3 治療前后兩組患者血清VEGF 及MMP9 的水平（± s）

表3 治療前后兩組患者血清VEGF 及MMP9 的水平（± s）

組別VEGF（ng/L）MMP9（μg/L）治療前治療后治療前治療后研究組（n=20）104.56±10.2842.59±3.14193.58±10.2470.22±7.56對照組（n=20）104.58±10.2672.36±8.25193.64±10.2686.47±8.63 t 值0.00615.0820.0196.334 P 值0.9950.0000.9850.000

2.4 治療后兩組患者發生不良反應的情況

治療后，兩組患者貧血、惡心嘔吐、肝臟毒性反應及血小板減少的發生率相比，P＞0.05。詳見表4。

表4 治療后兩組患者發生不良反應的情況[ 例（%）]

3 討論

結直腸癌患者若未得到及時有效的治療，其病情會不斷進展，其癌細胞可發生肝轉移[4]。有很多結直腸癌肝轉移患者無法使用病灶切除術進行治療。不可進行病灶切除術的結直腸癌肝轉移患者發病后5 年的生存率僅為1%[5]。如何延長此類患者生存的時間是目前臨床上研究的熱門課題之一。對不可進行病灶切除術的結直腸癌肝轉移患者實施全身化療能在一定程度上延長其生存的時間，但療效及安全性均不理想[6]。近年來，隨著醫療技術的提高，肝動脈持續灌注化療逐漸被臨床上用于治療結直腸癌肝轉移[7]。

本次研究的結果顯示，治療后，研究組患者（進行肝動脈持續灌注化療）血清CEA 及CA199 的水平均低于對照組患者（進行全身化療），P＜0.05。這與張偉[8]研究的結果相一致。這是因為，對不可進行病灶切除術的結直腸癌肝轉移患者實施肝動脈持續灌注化療可經其肝動脈注射化療藥物，提高其局部藥物的濃度，充分發揮藥物的治療作用[9]。結直腸癌肝轉移患者的免疫力較低，易發生貧血[10]。對該病患者長時間進行化療會減少其體內T 淋巴細胞亞群的水平[11]。臨床上常通過檢測結直腸癌肝轉移患者血清T 淋巴細胞亞群的水平來評估其預后。本次研究的結果顯示，治療后，研究組患者血清CD4+、CD8+的水平及CD4+/CD8+均高于對照組患者，P＜0.05。這說明，對不可進行病灶切除術的結直腸癌肝轉移患者實施肝動脈持續灌注化療可提高其免疫力。VEGF 在內皮細胞繁殖和癌癥病灶血管形成中發揮著重要的作用[12]。MMP9 是分子量最大的基質金屬蛋白酶，能促使癌細胞向周圍擴散，強化癌細胞的轉移和侵襲能力[13]。本次研究的結果顯示，治療后，研究組患者血清VEGF 及MMP9的水平均低于對照組患者，P＜0.05。這與徐燕等[14]研究的結果相一致。這是因為，對不可進行病灶切除手術的結直腸癌肝轉移患者實施肝動脈持續灌注化療可抑制其癌細胞DNA 的合成，提高其血管內皮細胞的親和力[15]。

本次研究的結果證實，對不可進行病灶切除術的結直腸癌肝轉移患者實施肝動脈持續灌注化療可降低其血清腫瘤標志物、VEGF 及MMP9 的水平，提高其免疫力，且安全性較高。