以膽脂瘤型中耳乳突炎為首發癥狀的肉芽腫性血管炎1例并文獻復習

胡衛華 胡克 曾照富 姜毅

肉芽腫性血管炎(Granulomatosis with polyangiitis，GPA)以前也被稱為韋格納氏肉芽腫病(Wegener granulomatosis，WG)，是一種系統性壞死性血管炎，與細胞質ANCA相關，屬多系統受累的自身免疫疾病。該病常累及小、中、偶爾累及大動脈，導致呼吸系統、循環系統、腎臟和中樞、周圍神經系統的損害。但是以膽脂瘤型中耳乳突炎為首發癥狀者則較少見。現將臨床診治的一例膽脂瘤型中耳乳突炎合并肺部肉芽腫性疾病的病例及文獻復習報告如下。

病例資料

患者男，35歲，因“右耳流膿流水兩月余”入院，患者兩月前無明顯誘因出現右耳流膿流水伴耳部悶脹感，偶伴頭暈不適，自覺無明顯聽力下降現象，無發熱咳嗽咳痰等不適。于我院耳鼻喉頭頸外科門診就診，診斷為中耳炎，予口服頭孢克洛及左氧氟沙星3周，靜滴頭孢硫脒加地塞米松5天治療，患者耳部癥狀無明顯好轉。遂再次于耳鼻喉科門診就診，行耳顳部CT檢查(圖1A)，結果提示中耳乳突炎(膽脂瘤型？)。繼續予抗感染(頭孢克洛分散片)、抗過敏(氯雷他定片)治療，囑擇期手術治療。患者抗感染后右耳癥狀較前稍好轉，為求手術治療，于2020年7月5日以“中耳乳突炎(膽脂瘤型？)”收治入院。起病以來，患者大小便正常，精神、食欲可，體重無明顯改變。既往否認特殊病史，無煙酒嗜好，無特殊家族史。

入院查體：脈搏90次/分，呼吸22次/分，血壓122/86mmHg，體溫36.5℃。神志清楚，淺表淋巴結未及腫大，咽部無充血，扁桃體無腫大，雙肺呼吸音清，未及明顯干濕性啰音。心臟、腹部查體未發現異常。專科體檢：左耳鼓膜松弛部內陷，錘骨標志清楚，右耳鼓膜松弛部肉芽，伴上皮生長，錘骨標志不見。

圖1 患者激素治療前后耳顳部CT檢查

患者入院完善術前檢查，血常規、肝腎功能、電解質均無明顯異常。純音閾聽力測試提示：右耳傳導性耳聾，高頻聽力下降。胸部CT(圖2A)提示：雙肺感染性變。遂予頭孢他啶+左氧氟沙星靜滴8天，復查胸部CT(圖2B)提示：右肺中葉及左肺下葉感染性病變，范圍較前增大。請呼吸科會診，建議轉呼吸內科進一步完善相關檢查。患者轉入呼吸內科后，進一步完善相關檢查：血沉、PPD、結核T-spot、風濕三項、抗核抗體、抗中性粒細胞抗體、腫瘤標志物未見明顯異常。行纖維支氣管鏡檢查，鏡下報告：1)右中葉支氣管炎癥樣改變； 2)左下葉外基底段、右下葉內基底段支氣管開口閉塞。纖支鏡刷片示：部分纖毛柱狀上皮細胞，少量吞噬細胞及中性粒細胞，肺泡灌洗液G+GM試驗、培養、結核及結核耐藥基因檢測、呼吸道病原菌檢測均未見異常。期間繼續予頭孢他啶+莫西沙星抗感染治療10天，復查胸部CT(圖2C)示：右肺中葉及左肺下葉感染灶較前進展。結合患者呼吸系統臨床癥狀不明顯，結核及腫瘤相關檢查陰性，抗生素治療無效，追問患者既往史，訴既往慢性疼痛性口腔潰瘍病史，高度懷疑肺部肉芽腫性血管炎，但患者抗中性粒細胞抗體陰性，為明確診斷，建議行CT引導下經皮肺穿刺活檢。術后病理結果(圖3A)提示：肺肉芽腫性炎，結核不除外。將病理切片送至華中科技大學同濟醫院病理科會診，會診結果提示：肉芽腫性病變，結節。由于患者無咳嗽、咳痰、低熱、盜汗等臨床癥狀，結核T-spot、血沉、PPD、痰涂片找抗酸桿菌(連查3天)、肺泡灌洗液結核基因檢測均為陰性，考慮患者目前診斷為肺肉芽腫性病，與患者溝通病情后，予甲強龍40mg，一天2次(等同于強的松2mg/kg/d)靜脈滴注3天，后改口服甲潑尼龍片40mg(等同于強的松片1mg/kg/d)5天，復查胸部CT(圖2D)示：右肺中葉及左肺下葉感染較前明顯吸收。患者持續門診隨診，肺部病灶吸收良好，予激素逐步減量口服，出院三個月后再次復查胸部CT，病變基本吸收(圖2E)。

圖2 抗生素及激素治療前后患者胸部CT檢查

患者肺部病變好轉后，再次完善術前檢查，耳顳部CT(圖1B)提示：病變較前好轉。于我院耳鼻喉頭頸外科完成中耳乳突炎手術，術后病理結果提示：(右中耳)膽脂瘤(圖3B)。

圖3 肺部及中耳膽脂瘤病理切片(HE染色，×40)

討 論

GPA是一種自身免疫性小血管炎，臨床常表現為鼻竇炎、中耳炎、肺實質病變、蛋白尿、血尿，可累及到全身的多個臟器[1]。50%患者可有低熱、乏力，體重下降等臨床癥狀。約90%的患者肺部受累，胸部CT常表現為結節或團塊影，以多發為主，常為雙側隨機分布，病變大小及形態缺乏特異性[2]，表現肺部斑片影時與肺部感染、肺結核、肺部腫瘤等疾病鑒別診斷較難。70%以上的病例在就診時可出現耳、鼻、喉癥狀，累及鼻部時常表現為鼻痂、鼻竇炎，損傷鼻軟骨導致鞍鼻。該病累及耳部主要表現為分泌性中耳炎，很少為化膿性中耳炎，聽力受損表現為以高頻感音聽力下降為首發癥狀的進行性聽力下降，經常伴有耳鳴[3]。該病還可累及腎臟，最典型的腎臟受累是局灶性節段性壞死性腎小球腎炎，伴毛細血管外增生和缺乏免疫復合物沉積的新月體形成。少部分的患者累及周圍神經系統，其特征為多發性單神經炎，少數情況下為感覺運動神經病變。極少部分患者可出現心血管系統、泌尿系統、消化系統、內分泌系統的損害[4]。本例患者同時累及耳部及胸部，臨床癥狀首先表現為慢性中耳乳突炎，偶伴耳鳴及眩暈，高頻聽力下降，口服及靜脈滴入抗生素治療無效。胸部CT初期表現為斑片狀影，缺乏經驗的臨床醫生很難將兩個疾病聯系起來，本例報告有助于提醒臨床醫生，當患者同時出現胸部及耳部癥狀，抗生素治療效果不佳時，應警惕肉芽腫性血管炎可能。

美國風濕病學學會制定的韋格納肉芽腫診斷標準包括：①鼻或口腔炎癥：痛或無痛性口腔潰瘍、膿性或血性分泌物；②胸部X線異常：胸片示結節、固定浸潤灶或空洞；③尿沉渣異常：鏡下血尿(>5個RBC/HP)或紅細胞管型；④病理：動脈壁、動脈周圍或血管外區域有肉芽腫炎癥。有2項陽性即可診斷。該例患者耳顳部CT提示為中耳乳突炎癥，胸部CT表現為斑片狀浸潤影，既往存在疼痛性慢性口腔潰瘍，病理結果提示肉芽腫性炎癥，符合上述診斷標準的3條，且激素治療有效，可診斷。

GPA可累及幾乎全身的所有器官，缺乏特異性，結締組織疾病、腫瘤、感染和其他肉芽腫性疾病以及腎小球腎炎的病因也可引起與GPA類似的臨床表現。由于肺結節是影像學上的主要表現，鑒別診斷應包括分枝桿菌、真菌、細菌感染，轉移性實體瘤和淋巴組織增生性疾病，以及其他肉芽腫性疾病[5]。特別是肺結核，與GPA有許多重疊的臨床表現及病理表現，而治療上相互矛盾，針對GPA進行的積極的免疫抑制治療可導致結核迅速擴展，應予以充分的鑒別。

由于GPA是一種免疫相關性血管炎，患者多表現為血清自身免疫抗體-抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)呈陽性，兩種ANCA的診斷意義不同，胞漿型ANCA(c-ANCA)陽性對GPA有較高的診斷價值，被認為是GPA的血清標志物，而GPA患者中核周型ANCA(p-ANCA)陽性率約為5%～10%, 對本病的診斷價值不大。ANCA在幾乎所有活躍、嚴重GPA患者中均可檢測到，但在主要累及上呼吸道的患者中陽性率較低[6]，本例患者c-ANCA、p-ANCA均為陰性，并未見明顯增高，給本病的診斷增加了難度。

GPA治療分為兩個階段。以第一階段為基礎，即誘導期，旨在使疾病迅速進入緩解期，根據臨床反應持續約3至6個月。第二個階段，稱為維持階段，旨在鞏固緩解，并降低復發的風險，持續時間為12至24個月[7]。初始治療方法的強度必須針對每個患者以及GPA的類型和嚴重性進行調整，以避免過度治療導致顯著的副作用或治療不足導致失敗或早期復發。在誘導治療中，建議使用皮質類固醇和免疫抑制劑聯合治療GPA。每日口服強的松1mg/kg為起始劑量。對于嚴重或難治性的GPA，口服皮質類固醇治療之前，可先靜脈注射甲強龍，劑量為7.5～15mg/kg/d，連續1～3天(視患者臨床嚴重性、臨床醫生的評估和患者基礎情況決定)。口服強的松(1 mg/kg/d)治療3 ～ 4周后，糖皮質激素逐漸減量，第4個月前末，低于15mg/d[8]。對于嚴重或難治性的肉芽腫性血管炎，可聯合靜脈用免疫抑制劑環磷酰胺或利妥昔單抗。當出現急性腎衰竭或肺泡內出血時優先選用環磷酰胺，使用劑量為600mg/m2(最大劑量為1.2 g/療程)，每2周一次，持續一個月。然后每3周一次，使用劑量為700 mg/m2，直到緩解(總共6～9療程)[8]。利妥昔單抗優先用于育齡婦女或已經接受環磷酰胺一個完整周期治療后復發的患者。其他成功使用的細胞毒性藥物包括硫唑嘌呤、來氟米特、甲氨蝶呤和霉酚酸酯。嚴重腎臟損害的患者可進行血漿置換。該例患者一般情況可，由于肺部病灶進展迅速，且合并較重的耳部癥狀，未見明顯腎臟及其他系統的損害，故給予靜滴糖皮質激素3天，后改用口服糖皮質激素(1mg/kg/d)治療，1周后患者胸部CT較前明顯吸收，治療效果良好。患者3個月后復診胸部CT提示病灶基本吸收。

膽脂瘤型中耳乳突炎是臨床常見疾病，是指乳突、中耳內鱗狀上皮組織生長，膽脂瘤即指脫落上皮堆集,并不斷擴張,破壞臨近骨質,甚至誘發周圍器官病變。該病使用抗生素及激素治療效果欠佳，主要依賴外科手術治療。該例患者在疾病初期即長時間口服及靜脈輸入抗生素，耳部癥狀無明顯改善。在確診為肉芽腫性血管炎后，給予靜脈及口服激素治療，耳部癥狀較前明顯緩解，達到術前干耳，術前耳顳部CT較前好轉。該例患者運用糖皮質激素治療，胸部病灶明顯吸收，耳部病變較前好轉，得到良好獲益，提示激素治療對于肉芽腫性血管炎累及肺外器官時仍然有效，在患者不適合立即采取有效的外科治療措施時，仍可使用激素治療延緩疾病進展。

值得注意的是，任何部位的肉芽腫性血管炎都有復發的可能，1/4的患者在診斷2年后復發，超過一半的患者在5年后復發，有耳鼻喉科表現和/或肉芽腫表現(眼眶假性腫瘤，肺結節)的局部型比全身型如腎臟受累患者更容易復發，ANCA滴度的變異不能預測復發[8]。絕大多數復發患者使用激素治療仍然有效。

GPA是一種可累及全身多個臟器的自身免疫性疾病，其臨床癥狀缺乏特異性，同時累及多個臟器時診斷難度增加，且累及鼻部、耳部、喉部常不能引起充分的重視，易被誤診、漏診。本文報告了一例以膽脂瘤型中耳乳突炎為首發癥狀的GPA，為耳鼻喉科、呼吸科等臨床科室醫生提供臨床依據，當耳部、鼻部、肺部或者其他器官病變常規治療方法療效不佳時，應考慮到GPA的可能。