40例堪薩斯分枝桿菌肺病的臨床特征及藥敏特點分析

高春景 楊洋 李星 成松

非結核分枝桿菌(non-tuberculous Mycobacteria，NTM)是指除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的分枝桿菌。NTM屬于條件致病菌，在一些特定的環境下，人體感染了NTM，由于免疫功能低下，不能有效控制感染，引起相關組織、臟器的病變而形成NTM病,其中NTM肺病最常見[1]。堪薩斯分枝桿菌(Mycobacterium kansasii,MKA)為NTM肺病常見的臨床分離株之一[2-3]。堪薩斯分枝桿菌感染的臨床癥狀和影像學與其它非結核分枝桿菌肺病及肺結核表現相似，區分有賴于微生物學鑒定進一步明確，這給基層臨床診斷帶來極大的困難。好在堪薩斯分枝桿菌不像其它非結核分枝桿菌對大部分抗結核藥物天然耐藥，它的治療效果通常較好,但是利福平耐藥堪薩斯分枝桿菌病治療效果差[4]。現就本院診斷的堪薩斯分枝桿菌肺病的臨床特征及藥敏特點進行分析，為臨床診斷堪薩斯分枝桿菌肺病及治療提供參考依據。

資料與方法

一、臨床資料來源

回顧性納入2016年1月至2021年2月在本院確診的164例非結核分枝桿菌肺病患者，其中堪薩斯分枝桿菌肺病40例，所有患者符合《非結核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[1](下文簡稱《指南》)的診斷標準。通過醫院電子病歷系統收集所有患者的臨床資料，包括一般情況、癥狀、既往史、個人史、影像學及實驗室檢查結果。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

二、研究方法

1 分枝桿菌培養及藥敏 采用改良羅氏培養基分枝桿菌培養及比例法藥物敏感試驗，具體步驟按照《分枝桿菌分離培養標準化操作程序以及質量保證手冊》[5]進行，進行藥敏試驗的藥物包括利福平、異煙肼、乙胺丁醇、阿米卡星、氧氟沙星，采用的藥敏濃度分別為利福平40 ug/mL、異煙肼0.2 ug/mL、乙胺丁醇2 ug/mL、阿米卡星30 ug/mL、氧氟沙星2 ug/mL。

2 分枝桿菌菌種鑒定 采用亞能生物技術有限公司的分枝桿菌菌種鑒定基因檢測試劑盒(PCR-反向點雜交法)，按照說明書進行DNA提取、PCR擴增、雜交、洗膜、顯色，然后觀察結果來鑒定22種分枝桿菌。在DNA提取及PCR擴增的同時采用陽性質控品和陰性質控品進行質量控制。

3 胸部影像學分析方法 采用PHILIPS Brilliance 16排CT，囑患者取仰臥位，掃描范圍從肺尖至橫膈水平；掃描參數：管電壓120 kV,管電流180 mA，螺距0.938 ∶1，旋轉時間0.4 s，重建層厚2 mm,重建間隔1mm,于窗位-600 HU、窗寬1600 HU肺窗圖像上觀察；由2名5年以上胸部影像學診斷工作經驗的影像科醫生，通過醫院PACS系統閱片。

4 分組 將NTM肺病分為堪薩斯分枝桿菌肺病組(堪薩斯組)和非堪薩斯NTM肺病組(非堪薩斯組)，對兩組的臨床特征進行比較分析。

三、統計學方法

結 果

一、164例NTM肺病的菌種分布

胞內分枝桿菌105例、堪薩斯分枝桿菌40例、膿腫分枝桿菌7例、龜分枝桿菌4例、鳥分枝桿菌3例、戈登分枝桿菌2例、海分枝桿菌1例、淺黃分枝桿菌1例、蟾蜍分枝桿菌1例；胞內分枝桿菌肺病占比最高64.0%，其次為堪薩斯分枝桿菌肺病24.4%，其它少見菌種肺病占比較低為11.6%。

二、堪薩斯分枝桿菌肺病與非堪薩斯NTM肺病一般臨床特征的比較分析

堪薩斯組與非堪薩斯組在年齡、性別、臨床癥狀、肺部疾病史、長期粉塵接觸史等方面的比較分析(見表1)。40例堪薩斯分枝桿菌肺病患者，男性為主，年齡在20～49歲患者占82.5%，與非堪薩斯組比較，性別和年齡差異均有統計學意義(P<0.01)；堪薩斯組患者中有長期粉塵接觸史14例，與非堪薩斯組比較，差異有統計學意義(P<0.01),14例患者中電焊工8例、金屬鑄工4例、煤礦工2例，均從事對應工種2年以上；堪薩斯組患者的主要癥狀與非堪薩斯組比較，癥狀相似，但堪薩斯組更常出現咯血，而非堪薩斯組更常出現發熱、胸悶，差異有統計學意義(P<0.01)；堪薩斯組合并既往肺部疾病史有17.5%，而非堪薩斯組44.4%的患者合并既往肺部疾病史，兩組比較差異有統計學意義(P<0.01)。

表1 堪薩斯分枝桿菌肺病與非堪薩斯NTM肺病患者的一般臨床特征比較

三、堪薩斯分枝桿菌肺病與非堪薩斯NTM肺病胸部CT特征比較

(見表2)。堪薩斯分枝桿菌肺病病灶多累及單葉、多葉，全肺葉少見；常累及上葉，中葉、舌段及下葉病灶少見；僅累及右肺、累及雙肺多見，較少單獨累及左肺。胸部CT主要表現為空洞、結節、索條影、斑片及實變、支氣管擴張、鈣化等；空洞以薄壁空洞為主(67.6%，25/37)。堪薩斯組與非堪薩斯組在累及肺葉數、肺部位、肺側別、空洞、支氣管擴張比較差異有統計學意義(P<0.01)。

表2 堪薩斯分枝桿菌肺病與非堪薩斯NTM肺病胸部CT征象分析

四、40例堪薩斯分枝桿菌肺病患者γ-干擾素釋放試驗(IGRAs)的結果分析

40例堪薩斯分枝桿菌肺病患者IGRAs的陽性率為55.0%(22/40)；124例非堪薩斯NTM肺病患者IGRAs的總陽性率為11.3%(14/124)；兩組比較差異有統計學意義(χ2= 33.726,P<0.01)。

五、40例堪薩斯分枝桿菌的藥敏結果分析

40例堪薩斯分枝桿菌對常用的抗分枝桿菌藥物的耐藥率分別為利福平5.0%(2/40)、異煙肼82.5%(33/40)、乙胺丁醇30.0%(12/40)、阿米卡星42.5%(17/40)、氧氟沙星22.5%(9/45)；40例堪薩斯分枝桿菌同時耐兩種及以上抗分枝桿菌藥物的為24例，占比60%(24/40),其中同時耐異煙肼、氧氟沙星、阿米卡星8例，同時耐異煙肼、阿米卡星、乙胺丁醇5例，同時耐異煙肼、乙胺丁醇5例，同時耐異煙肼、阿米卡星4例，同時耐利福平、異煙肼、乙胺丁醇2例。

討 論

堪薩斯分枝桿菌屬于條件致病菌，是NTM病的常見的致病菌之一。不同國家、不同地區的堪薩斯分枝桿菌的感染致病情況不盡相同，一項研究顯示在南非、南美、日本及一些歐洲國家堪薩斯分枝桿菌病在NTM病中居于第一至六位[6]；在我國的不同地區的感染致病情況亦不相同，如重慶市的第五位[7]、福建省的第三位[8],而我們統計的為第二位，本院為徐州地區唯一一家結核病定點收治醫院，我們統計的非結核分枝桿菌肺病的菌種分布，一定程度上代表了徐州地區的菌種分布特點。

國內外研究顯示NTM病多見于中老年患者，性別分布各不相同[9-10]，我們的統計顯示堪薩斯分枝桿菌肺病多見于50歲以下中青年，男性明顯多于女性，而其它NTM肺病多見于50歲以上中老年患者。我們的統計顯示堪薩斯分枝桿菌肺病的癥狀主要是咳嗽咳痰、咯血、胸痛、胸悶、發熱，主要表現為呼吸道癥狀及發熱，咯血癥狀比例高于其它NTM肺病，而發熱、胸悶癥狀比例明顯低于其它NTM，且兩組比較差異均有統計學意義。有研究顯示，合并肺部基礎疾病的患者易患NTM肺病，如合并肺結核、支氣管擴張、囊性纖維化等[11]，我們的統計顯示堪薩斯分枝桿菌肺病患者僅有17.5%合并肺部基礎疾病，分別為肺結核、塵肺和慢阻肺；而其它NTM肺病44.4%合并肺部基礎疾病，分別為慢阻肺、支氣管擴張、肺結核、間質性肺疾病。雖然堪薩斯分枝桿菌肺病合并肺部基礎疾病少，但是有長期粉塵接觸史的患者明顯高于其它NTM肺病，且差異有統計學意義；亦有研究顯示長期從事礦業工作的人易感染堪薩斯分枝桿菌[6]，這提示長期粉塵接觸可能為堪薩斯分枝桿菌感染的危險因素，但具體是因為長期粉塵接觸對肺的損傷導致屏障功能受損而易感，還是與工作環境有關，尚不明確。

我們統計的40例堪薩斯分枝桿菌肺病病灶常累及單葉，亦可多葉，而全肺葉少見；最常累及上葉，下葉少見；50%病例僅累及右肺，較少單獨累及左肺；與其它NTM肺病多累及多葉、雙肺有所區別。胸部CT表現多樣，主要表現為空洞、結節、索條影、斑片及實變、支氣管擴張、鈣化等，空洞較其它NTM肺病常見，支氣管擴張較其它NTM肺病少見，與楊晴媛等[12]的研究結果一致，但是我們統計的空洞以薄壁空洞為主，而他們的結果為厚壁空洞常見。

γ-干擾素釋放試驗(IGRAs)在臨床上已經成為MTB感染診斷的主要方法之一，該檢測方法主要是針對MTB編碼的特異性抗原ESAT-6和CFP-10的檢測，但堪薩斯分枝桿菌亦可編碼ESAT-6和CFP-10，這可能降低了IGRAs診斷MTB感染的特異性[13]。吳海燕等[14]的研究顯示非結核分枝桿菌肺病的IGRAs的陽性率僅為17.0%；而我們的研究顯示堪薩斯分枝桿菌肺病IGRAs的陽性率為55.0%，明顯高于其它NTM肺病，且差異有統計學意義，提示IGRAs對堪薩斯分枝桿菌感染與其它NTM感染有一定的鑒別意義。但亦有研究顯示未受過結核感染的堪薩斯分枝桿菌患者中的IGRA陽性率相對較低，僅為18.8%～20%[15]，由于它不能區分是否是單獨堪薩斯分枝桿菌感染，還是合并結核分枝桿菌感染，這使IGRAs用于堪薩斯分枝桿菌感染的診斷價值尚有待商榷。

堪薩斯分枝桿菌不像其它非結核分枝桿菌一樣對大部分抗結核藥物天然耐藥，但是利福平是否耐藥，關系到堪薩斯分枝桿菌病治療的成敗。我們的統計顯示40例堪薩斯分枝桿菌利福平耐藥率僅為5%，Bakua等的研究[16]亦顯示利福平耐藥率處于較低水平；但異煙肼耐藥率達到82.5%，處于較高水平，亦有研究顯示異煙肼的耐藥率為100%[17]；雖然本研究顯示同時對兩種及以上藥物耐藥率達60%，但同時耐利福平、乙胺丁醇的比例較低。由于本研究為回顧性研究，本院尚未開展克拉霉素、阿奇霉素的藥敏實驗，對克拉霉素的耐藥水平不得而知。由于異煙肼的高耐藥率，根據《指南》[1]建議本地區對利福平敏感的堪薩斯分枝桿菌治療可以選擇利福平、乙胺丁醇、克拉霉素或阿奇霉素的組合方案。

總之，堪薩斯分枝桿菌為NTM肺病的常見分離菌株之一。堪薩斯分枝桿菌肺病多見于中青年男性；肺部病灶上葉多見，形態多樣，空洞常見；利福平耐藥率較低，異煙肼耐藥率較高。