小氣道指標下降率在兒童運動激發試驗中的應用

黃君 羅健

運動激發試驗(exercise challenge test ECT)原理為滲透壓及溫度變化理論，常用來測定氣道高反應性(airway hyperresponsiveness AHR),同時也是診斷運動誘發性支氣管痙攣(exercise-induced bronchoconstriction EIB)的金標準，可協助哮喘的診斷與治療，常用FEV1下降10%作為陽性判斷標準[1]。ECT依賴于氣道炎癥，因此對哮喘的診斷特異性很高，但敏感性很低。輕度哮喘患兒在ECT中可能僅有小氣道指標的下降而無FEV1的明顯改變[2- 3]，我們在臨床工作中也可以看到有部分患兒ECT報告中僅有小氣道指標的下降。同時國外有研究表明，在兒童ECT中，用FEV1聯合MMEF下降可增加試驗敏感性[4]，但國內尚無相關研究。本研究的目的是評估小氣道指標下降率對兒童ECT結果的預測價值，以期為兒童ECT的報告解讀提供參考性建議。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2016年11月至2020年9月在重慶醫科大學附屬兒童醫院就診的6～15歲患兒共60例，所有患兒均順利完成了踏車法運動激發試驗。納入標準：(1)所有患兒為疑似存在氣道高反應性，包括哮喘非發作期復診患兒和疑診哮喘患兒；(2)FEV1基礎值占預計值百分比≥70%；(3)所有患兒試驗前均未使用影響試驗結果的藥物(如支氣管擴張劑、糖皮質激素、抗組胺藥物等)；(4)近期無明顯呼吸道感染；(5)數據資料完善，可以滿足本研究分析。排除標準：(1)基礎肺功能嚴重損害(FEV1≤60%的預計值)；(2)患有主動脈瘤或其他不宜做用力肺功能檢查的疾病(如肺大皰、氣胸等)；(3)哮喘發作或急性加重期；(4)依從性差，不配合檢查操作者。

本研究已得到重慶醫科大學附屬兒童醫院倫理委員會批準(批準號：216/2020)。

二、檢查方法

踏車法運動激發試驗：測試壞境在同一室內，空調設定溫度為20～25℃,運動前安靜狀態下連續測定患兒肺功能指標2～3次，取其最佳值作為基礎值。患兒坐于功率自行車(Ergoline VIA sprint 150p， carefusion，美國)上，同步心率及血氧飽和度監測，遞增功率直至受試者不能耐受，在4 min內達到目標心率，目標心率=80%預計最高心率，預計最高心率=210-0.65*年齡(歲)[5]，維持至少4 min，分別在運動前和運動后1、5、10、15、20 min測定肺功能，記錄FEV1最低值，若20 min時的FEV1高于前3次，則終止檢測，否則繼續監測25 min及30 min時的肺功能。運動激發試驗的陽性判斷標準為FEV1下降≥10%。ECT陽性的患兒需吸入支氣管擴張劑，并監測肺功能至基本恢復正常，以保證試驗安全性。收集患兒的基本信息、運動前及運動后的生命體征、肺功能指標等。其中肺功能指標包括：用力肺活量(forced vital capacity，FVC)；第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)；呼氣峰值流量(peak expiratory flow，PEF)；用力呼出25%肺活量時的瞬間呼氣流量(forced expiratory flow at 25% vital capacity，FEF25)；用力呼出50%肺活量時的瞬間呼氣流量(forced expiratory flow at 50% vital capacity，FEF50)；用力呼出75%肺活量時的瞬間呼氣流量(forced expiratory flow at 75% vital capacity，FEF75)；最大呼氣中期流量(maximal mid-expiratory flow，MMEF)。

三、統計學方法

結 果

一、一般資料比較

60例患兒均順利完成了運動激發試驗，男35例，女24例，年齡6～15歲，ECT陽性11例(18.33%)，陰性49例(81.67%)。陽性組與陰性組患兒的年齡、性別、身高、體重、BMI及不良反應比較，差異無統計學意義(P均>0.05)。陽性組FEF50、FEF75、MMEF下降率均明顯高于陰性組，差異有顯著統計學意義(P均<0.001)(見表1)。

表1 運動激發試驗陽性組與陰性組一般資料比較

二、小氣道指標下降率與FEV1下降率的相關性

通過Sperman相關分析，小氣道指標FEF50、FEF75、MMEF下降率與FEV1下降率呈正相關(r分別為0.640、0.657、0.740，P均<0.001)。

三、小氣道指標下降率對ECT結果的預測價值

分別以FEF50、FEF75、MMEF下降率做ROC曲線，各指標曲線下面積分別為0.926(95%CI:0.855～0.997)、0.955(95%CI:0.889～1.000)、0.985(95%CI:0.956～1.000)，差異有統計學意義(P均<0.001)，最佳截斷值分別為FEF50下降21.00%(靈敏度和特異度分別為0.818和0.878)，FEF75下降29.50%(靈敏度和特異度分別為0.818和1.000)，MMEF下降17.50%(靈敏度和特異度分別為0.909和0.980)(見表2及圖1)。

表2 小氣道指標下降率判斷ECT陽性的AUC與截斷值

圖1 各小氣道指標下降率判斷ECT陽性的ROC曲線分析

討 論

支氣管激發試驗是診斷癥狀不典型哮喘的重要輔助檢查，相對于直接激發試驗，ECT對哮喘診斷具有更高的特異性，在兒童中容易實施，且不良反應少，在中重度持續性哮喘的兒童中也可運用[2]。但其缺點是敏感性低，最近的一篇Meta分析指出，在兒童和青少年哮喘患者中，EIB平均患病率為46%[6]。國外有研究表明兒童ECT中以FEV1下降10%為陽性標準時，診斷哮喘的敏感性為47%，特異性為97%[4]，國內一項研究中94例慢性咳嗽的患兒完善了ECT，陽性者為32例(34.04%)[7]，陽性者隨訪后確診CVA 30例(93.75%)。我們的研究對象包含15例哮喘復診患兒及45例疑診哮喘患兒，ECT陽性者僅有11例(18.33%)。因此除了設備昂貴、操作復雜等原因，ECT的低敏感性也限制了其在臨床上的運用，但其高特異性及診斷EIB的能力仍具有不可替代的價值，這在兒童中十分重要，因為運動貫穿著兒童生長發育的整個過程。

FEV1指最大吸氣至肺總量后，用最大力量及最快速度在1秒內呼出的氣體，重復性很好，是判定ECT結果的金標準，也是哮喘指南中最常用的肺功能指標，但它不能評估小氣道功能。近年來很多學者在探究小氣道功能與哮喘的關系，認為小氣道阻塞在哮喘中占有重要地位，FEF50、FEF75、MMEF常用來評估小氣道功能，對判斷小氣道功能異常較敏感。Bruno Sposato等的大樣本量研究指出，在哮喘早期，患者肺功能可能只顯示出小氣道功能如MMEF的損害，而FEV1處于正常范圍，基礎小氣道功能的損害與氣道高反應性密切相關，而且MMEF損害越重，氣道高反應性程度越高[8]。也有研究提出在兒童ECT中，MMEF下降率比FEV1下降率與呼出一氧化氮相關性更好(r分別為0.65、0.53，P均<0.05)[9]，這些都間接提示了小氣道功能與氣道炎癥密切相關。國內也有很多研究在探索小氣道功能與氣道高反應性的關系，黃彩虹等的研究中指出，乙酰甲膽堿激發試驗中FEV1下降率與FEF50、MMEF下降率的相關性較好，r分別為0.653、0.703(P均<0.05)[10]，本研究的數據也得到了相似的結果。

利用ROC曲線，得出FEF50、FEF75、MMEF下降率預測ECT陽性結果的最佳截斷值分別為21.00%、29.50%、17.50%，國內尚無相關報道，國外有學者在91例哮喘兒童中(其中70例既往有運動后支氣管哮喘的表現)運用ROC曲線算出，FEF50下降21%比FEV1下降8%更能預測哮喘患兒既往運動時有咳嗽、胸悶、喘息等表現[11]，也有研究以48例健康兒童運動后的肺功能指標下降率平均值減去2個標準差為異常，得出以FEV1下降10%或MMEF下降26%可判斷EIB，并且根據FEV1和MMEF的標準能夠很好地區分哮喘兒童與其他過敏性疾病的兒童(如過敏性鼻炎及特應性皮炎)[12],Claudia Fuentes等學者則在一項113例哮喘兒童及34例健康兒童的研究中利用ROC曲線算出，FEV1診斷哮喘的截斷值是10%(曲線下面積為0.75)，敏感性為47%，特異性為97%，MMEF的截斷值是28%(曲線下面積為0.71)，敏感性為40%，特異性為97%，用FEV1下降10%聯合MMEF下降28%可提高哮喘診斷的靈敏度至52%[4]。以上研究與我們得出的結果有相似也有差異，這與我們研究對象及研究方法不同有關，但毋庸置疑的是，小氣道指標下降率確實可以協助ECT結果的判斷。我們分析數據后發現有6例患兒小氣道指標下降率達到截斷值而FEV1下降率正常，但由于本研究是一個回顧性研究，無法獲得這6例患兒之后的隨訪情況，未來的研究需要更多地關注這部分內容，從而評估用小氣道指標下降率作為試驗判斷標準的準確性。

綜上所述，本研究表明在兒童運動激發試驗中，運動激發試驗陽性患兒小氣道指標下降率顯著升高，小氣道指標下降率與FEV1下降率呈正相關，并對預測運動激發試驗結果具有一定參考意義，但未來需要更多的大樣本及前瞻性研究來證實。