靜脈應用選擇性非甾體類抗炎藥預防經內鏡逆行胰膽管造影術聯合乳頭括約肌切開術術后急性胰腺炎的療效

宛星宇 毛屏 范中寶 柳青峰

1大連醫科大學研究生院（遼寧大連116000）；2中國醫科大學人民醫院肝膽外科（沈陽110000）；3遼寧省金秋醫院普外科（沈陽110000）

近年來，經內鏡逆行胰膽管造影術（endoscop?ic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、乳頭括約肌切開術（endoscopic sphincterotomy，EST）等術式因其微創、費用低、手術時間短、康復質量高的優點被廣泛應用于治療膽道相關疾病。目前，ERCP 術后急性胰腺炎（post?ERCP pancreatitis，PEP）仍是其最常見的并發癥，部分發展為急性重癥胰腺炎可危及生命，發病率為1.1%～15.5%［1-2］。經直腸應用非甾體類抗炎藥（non?steroidal anti?inflammatory drugs，NSAIDS）已被證實可以有效預防PEP，但臨床使用率卻不到6%，患者接受度相對較低。而靜脈途徑應用NSAIDS 操作簡單、無創、接受度高，在臨床中易廣泛實施。但目前對于靜脈應用NSAIDS 預防PEP 的研究較少，且對于其用藥劑量、應用時機及針對人群尚無統一定論。為了有效提高ERCP、EST 術后康復質量、減少并發癥，本研究分析了靜脈應用選擇性NSAIDS 預防ERCP+EST 術后急性胰腺炎的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月1日至2021年1月1日于中國醫科大學人民醫院接受ERCP+EST 治療的膽總管結石患者95 例，男42 例、女53 例，年齡26～93 歲，平均（63.3±16.0）歲。納入標準：（1）患有膽總管結石、急性膽管炎且具有手術指征；（2）接受ERCP+EST 治療且手術過程順利；（3）經醫院倫理委員會審核批準，并獲得患者及家屬知情同意。排除標準：（1）妊娠期女性；（2）患有嚴重心肺疾病、血液疾病及過敏史；（3）術前診斷為急性胰腺炎；（4）存在ERCP 禁忌證。

1.2 ERCP+EST 手術方法患者術前完善磁共振胰膽管造影明確診斷。術中患者取側臥位，麻醉成功后，十二指腸鏡插入至十二指腸降部，明確十二指腸乳頭位置。X 線透視下采用乳頭切開刀帶斑馬導絲插管，明確導絲進入膽總管，回抽見膽汁，注入造影劑并觀察膽管顯影。乳頭切開刀于十二指腸乳頭11 點方向行括約肌小切開，置入取石網籃取出結石，再置入取石球囊反復拉取清理膽總管，留置膽管塑料支架保證膽管通暢。

1.3 術后治療方案及分組對照組：術后禁食水，予抗感染、抑酸、保肝、補液及營養支持治療。觀察組：在對照組基礎上術后1 h 內予帕瑞昔布鈉40 mg+生理鹽水10 mL，靜脈推注，間隔10 ～ 12 h后再次靜脈推注1 次。明確PEP 相關危險因素，包括：女性、導絲進入胰管、造影劑注入胰管內、乳頭括約肌切開引起的熱灼傷、既往胰腺炎病史等［3-4］。根據患者所具備的PEP 相關危險因素，含上述兩項及以上危險因素者，視為高風險人群；僅含一項或不含PEP 相關危險因素者，視為平均風險人群，按上述方法將高風險人群亞組和平均風險人群亞組分別分為觀察組a 和對照組a、觀察組b 和對照組b。

1.4 兩組一般資料、實驗室檢查指標、術后康復指標及術后并發癥等資料收集收集兩組患者性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、手術史等一般資料，術前及術后WBC、ALT、γ?GT、TBil、AMS 及LPS等實驗室檢查指標，術后腹痛持續時間、腹脹持續時間、嘔吐次數、恢復進食時間、術后住院時間、VAS 疼痛評分及QoR?15 評分等術后康復指標，PEP 及術后并發癥發生率。比較兩組患者的一般資料，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.5 統計學方法采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料呈正態分布時以（）表示，比較采用t檢驗；呈非正態分布時以M（P25，P75）表示，比較用Mann?WhitneyU檢驗；計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 高風險人群亞組兩組患者術后實驗室檢查指標、康復指標、PEP 及術后并發癥發生率比較，與對照組a 相比，觀察組a 腹痛、腹脹時間短，進食恢復快，住院時間短，VAS 疼痛評分低，QoR?15 評分高，術后AMS、LPS 降低，PEP 發病率降低（P＜0.05），見表1、2。

2.2 平均風險人群亞組兩組患者術后實驗室檢查指標、康復指標、PEP 及術后并發癥發生率比較，與對照組b 相比，觀察組b 嘔吐次數增多，恢復進食時間減少，術后ALT 升高（P＜0.05），見表1、2。

表2 不同風險人群的兩組患者術后并發癥發生率比較Tab.2 Comparison of postoperative complication rate between two groups of patients in different risk groups 例（%）

3 討論

近年來，由于膽總管結石的發病率不斷升高，ERCP 技術因其創傷小、恢復快的優點已成為治療膽總管結石的重要手段［5］。隨著ERCP的普及，其術后并發癥的防治已得到臨床醫師廣泛重視。PEP 作為ERCP 術后最常見的并發癥，其進展快、預后差，嚴重者可導致死亡，病死率高達0.11%［6-7］。

NSAIDS 目前已被證實可以有效預防PEP，但具體機制尚不完全清楚，可能與其降低胰腺炎患者血液中的炎癥因子水平有關。有實驗表明，術后應用消炎痛的患者血清HMGB1 和TNF?α 水平顯著低于對照組［8］。炎癥介質的釋放對胰腺炎的發生具有重要作用［9］。當胰腺組織破壞，受損細胞大量釋放炎癥因子入血，加重局部炎癥反應并引起全身炎癥反應及多器官功能損害，甚至發展為炎癥風暴危及生命。NSAIDS 通過抑制炎癥因子釋放從而控制局部炎癥反應并阻止其發展為全身炎癥反應。主要機制是NSAIDS 抑制環氧化酶（COX）和磷脂酶A2（PLA），間接抑制前列腺素和血栓素的合成，而前列腺素PGF1α、PGF2α、血栓素B2 及IL?6 是急性胰腺炎中最重要的炎癥因子［10-11］。NSAIDS 抑制了這些炎癥反應的主要介質，也就抑制了早期胰腺炎癥繼續發展的進程。

對于PEP 的預防，NSAIDS 經直腸給藥是目前公認的最為有效的策略［12］。ERCP 術后應用NSAIDS 可以顯著降低PEP 的發病率，但其對重型胰腺炎的預防存在一定局限性［13-14］。由于經直腸給藥在術中操作的局限性及患者接受程度差，該方法未被廣泛應用。而靜脈給藥、肌肉注射或多途徑聯合應用是否可以有效預防PEP 目前存在較多爭議［15］。本實驗發現，術后立刻靜脈應用選擇性NSAIDS（帕瑞昔布鈉）可以明顯降低高風險人群PEP 的發生率（觀察組6.5%vs.對照組37.0%，P= 0.004），并提高了患者術后康復質量，但對平均風險人群效果欠佳。

除此之外，不同時期、不同劑量及不同風險人群之間，不同藥物的作用效果也存在較大爭議［16］。TOMODA 等［17］和OKUNO 等［18］研究發現，ERCP 術前15 min 經直腸給予小劑量雙氯芬酸不能有效預防PEP 的發生，但術后經直腸應用雙氯芬酸或吲哚美辛卻能有效預防PEP。然而有研究表明［19］，術前經直腸給予NSAIDS，尤其是雙氯芬酸，是預防PEP 的最有效方法。同時，一份納入了21 項隨機對照試驗的薈萃分析發現［20］，術后應用吲哚美辛比術前應用吲哚美辛預防PEP 的效果顯著；相反，術前應用雙氯芬酸比術后應用雙氯芬酸更能有效預防PEP。僅雙氯芬酸在不同時期對于PEP 的預防作用尚存在許多爭議，因此仍需更多高質量隨機對照試驗驗證。除此之外，NSAIDS對不同年齡段人群都有較明顯的預防作用，尤其對于高風險人群。MARK 等［21］的研究表明，對于胰管內誤注入造影劑或導絲進入胰管的高危患者，接受NSAIDS 治療的患者PEP 發病率顯著低于未接受NSAIDS 治療的患者。也就是說NSAIDS 能有效預防高風險人群發生PEP，但其對于低風險人群的保護作用卻微乎其微，這一點與本研究結果一致。

值得注意的是，本研究發現，對于高風險人群，NSAIDS 可以提高患者術后康復質量，包括減少腹痛持續時間、加快恢復術后進食、降低VAS 疼痛評分并提高QoR?15 評分。NSAIDS 通過抑制COX 從而減少前列腺素生成，有效緩解疼痛發生，不僅預防PEP 等并發癥的發生，還能改善預后、加快出院。但是，本研究發現，對于平均風險人群，NSAIDS 不能有效改善患者術后康復質量，卻易引起消化系統癥狀。除此之外，本研究發現，在平均風險人群中，應用NSAIDS 的患者術后ALT 的水平升高（P＜0.05），這表明其具有一定的肝臟毒性。由于其非特異性細胞毒作用，會對器官產生損傷［22］。其器官毒性主要針對胃腸道、心血管及腎臟，對于肝臟的損害發生率較低，但仍是一種潛在威脅［23］。NSAIDS 對于肝臟損傷的具體機制尚不完全清楚，但目前較為公認的損傷機制是其在機體內的代謝異常導致代謝產物沉積并引起肝細胞線粒體破壞；另一種損傷機制則是其引起自身超敏反應而導致的肝損傷。雖然其在臨床應用中肝損傷相對少見，但本身的肝毒性仍不可忽視。

綜上所述，在臨床中應用ERCP、EST 術治療膽總管結石患者時，尤其是具備兩種及以上危險因素的高風險人群，建議術后常規靜脈應用NSAIDS，一方面可以有效預防PEP 的發生，另一方面可以緩解術后疼痛、改善預后、提高康復質量、縮短住院時間，減輕患者經濟負擔。但靜脈應用NSAIDS不能有效降低平均風險人群術后胰腺炎的發生率，對于手術預后、術后康復質量也無明顯改善，且易引起患者消化道癥狀。同時，NSAIDS 具有一定的肝臟毒性，雖然其發生概率較低，但對于患有嚴重肝臟基礎疾病、肝功能不全的患者，臨床醫生在應用過程中要謹慎使用并嚴格把控用藥劑量，嚴格掌握禁忌證。